一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法。它包括如下步骤：以取代苯并噻唑与N,N‑二甲基酰胺化合物为原料，光敏剂和氧化剂存在下，以LED白光灯为光源，在溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，所得反应液分离纯化制得取代苯并噻唑C2烷基化衍生物。本发明专利技术提供了一种以苯并噻唑与二甲基酰胺为原料，以价廉易得的有机染料为光敏剂、K2S2O8为氧化剂，室温条件下经可见光诱导的合成苯并噻唑C2烷基化衍生物的新方法，该方法反应条件温和、催化剂价廉易得、收率良好，且摆脱了苯并噻唑烷基化常用的碱催化或过渡金属催化的合成方法，大大降低了成本，提高经济效益，利于企业在市场竞争中发展。

【技术实现步骤摘要】
一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法。
技术介绍
苯并噻唑结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是重要的有机合成中间体，同时由于苯并噻唑结构具有良好的生理活性，其已成为新药创制的重要先导之一。部分苯并噻唑化合物已被成功开发为临床药物，如治疗糖尿病的列汀类药物（Sitagliptin）、抗乳腺癌药物ATP拮抗剂（GW610，NSC721648）、治疗阿尔茨海默氏症的CLK1抑制剂（TG003）、治疗帕金森病和精神分裂症的磷酸二酯酶抑制剂（PDE10A）、治疗痤疮的雄激素受体拮抗剂（Pantolactams）等。因此，基于苯并噻唑及其衍生物的合成方法研究得到越来越多的关注。苯并噻唑的烷基化反应指的是在苯并噻唑的C2位引入烷基的反应。苯并噻唑实现烷基化的方法有很多，其中主要包括环缩合法(RSCAdv.,2014,4:60176)、金属催化（TetrahedronLetters,2015,56:2077）、过渡金属催化(AsianJ.Org.Chem.,2017,6:184)和可见光介导的苯并噻唑烷基化(Org.Lett.2013,15(20):5390)等方法，其中环缩合法较为传统，以金属或过渡金属催化的方法最为常见。近年来可见光催化反应由于其反应条件温和、环境友好、能源充分等优点正受到越来越多的关注。可见光催化苯并噻唑烷基化反应也得以实现，比如，Weaver等（Org.Lett.2013,15(20):5390）以tris-fac-Ir(ppy)3为光催化剂，在蓝色LED灯下将2-氯苯并噻唑与三级脂肪胺反应，合成了苯并噻唑C2位的烷基化产物；Shah等以K2S2O8为自由基引发剂，以苯并噻唑和环醚为底物，在27W节能灯照射下合成苯并噻唑C2位的烷基化产物（Chem.Commun.2016,52:1490）；Opatz等以二苯甲酮为光引发剂，在25W节能UV-A灯照射下完成了2-氯苯并噻唑与脂肪族氨基甲酸酯、醇、醚的偶联反应，生成了系列苯并噻唑C2位的烷基化产物（J.Org.Chem.2016,81:4890）。上述苯并噻唑C2位的烷基化反应通常需要过渡金属催化，或强碱和金属卤化物的参与，或需要在加热条件下进行。本专利技术提供了一种以取代苯并噻唑和N,N-二甲基酰胺为底物、采用价廉易得的有机染料为光敏剂、无机盐K2S2O8为氧化剂，室温条件下在可见光诱导下合成苯并噻唑C2烷基化衍生物的新方法，跟文献相比催化剂廉价易得、反应条件温和，且摆脱了苯并噻唑烷基化常用的碱催化或过渡金属催化的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种采用价格低廉的有机染料为光敏剂、无机盐K2S2O8为氧化剂，在可见光诱导下的取代苯并噻唑C2烷基化衍生物温和的制备方法。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的N,N-二甲基酰胺化合物为原料，光敏剂和氧化剂存在下，以LED白光灯为光源，在溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，所得反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代苯并噻唑C2烷基化衍生物；式（I）、（II）中的取代基R1相同，苯并噻唑环上的H被取代基R1单取代、多取代或不被取代，n为0~4的整数，n表示苯并噻唑环上取代基R1的个数，n=0时，表示苯并噻唑环上的H不被取代，n=1时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R1单取代，n=2~4时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R1多取代，不同取代位置上的取代基R1相同或不同，所述取代基R1为氢、C1~C3的烷基、C1~C2的烷氧基、芳基或卤素，苯并噻唑环的C2位不被取代；式（I）、式（III）中的取代基R2相同，取代基R2为氢、C1-C3的烷基。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为氢、甲基、甲氧基、卤素，优选为氢、甲基、甲氧基、Cl；取代基R2为氢、甲基、乙基。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于(R1)n为氢、4-甲基、6-甲基、6-甲氧基、5-氯。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于如式（II）所示的取代苯并噻唑、如式（III）所示的N,N-二甲基酰胺化合物的投料物质的量之比为1:50.0~200.0;优选为1:75.0~175.0。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于光敏剂为有机染料，选自EosinY、EosinB、RoseBengal；优选为EosinY，有机染料的用量为取代苯并噻唑的0.3~3.0mol%，优选为0.5~2.0mol%。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于氧化剂为Na2S2O8、(NH4)2S2O8或K2S2O8；优选为K2S2O8，氧化剂的用量为取代苯并噻唑的1~6eq.，优选为2~4eq.。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于LED白光灯的功率为10~30W，优选为15~20W；反应时间为15~48小时。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于溶剂为乙醇、乙腈、四氢呋喃、氯仿或反应物N,N-二甲基酰胺；优选为N,N-二甲基酰胺。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于反应液分离纯化的方法为：反应结束后，浓缩脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离得到如式（I）所示的取代苯并噻唑C2烷基化衍生物，柱层析洗脱剂为体积比为5:1~1:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂。所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于反应物N,N-二甲基酰胺兼作溶剂时，其物质的量为取代苯并噻唑的50~200倍，优选为75~175倍。与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在：本专利技术提供了一种以取代苯并噻唑与N,N-二甲基酰胺化合物为原料，以价廉易得的有机染料为光敏剂、优选K2S2O8为氧化剂，室温条件下经可见光诱导的合成苯并噻唑C2烷基化衍生物的新方法，该方法反应条件温和、催化剂价廉易得、收率良好，且摆脱了苯并噻唑烷基化常用的碱催化或过渡金属催化的合成方法，有效降低了成本，提高经济效益，利于企业在市场竞争中发展。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。实施例1衍生物Ia（R1=H,R2=H）的合成称取苯并噻唑（0.5mmol）、K2S2O8（2eq.）和EosinY（2.0mol%）于25mLSchlenk反应管中，再加入N,N-二甲基甲酰胺(2.774g,37.5mmol)，通空气状态下，置于15WLED白光灯下反应，室温下搅拌反应，用TLC跟踪监测，24h后反应结束，脱去溶剂，浓缩液经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯=1:1,V/V)得到黄色油状物，即衍生物Ia。收率80%。该化合物的1HNMR、1CNMR分析数据如下所述，1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.19(s,1H),7.99-8.03(t,J=7.5Hz,1H),7.85-7.90(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.37-7.44(m,1H),4.94(s,2H),3.07(s,3H);13CNMR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的N,N‑二甲基酰胺化合物为原料，光敏剂和氧化剂存在下，以LED白光灯为光源，在溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，所得反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代苯并噻唑C2烷基化衍生物；

【技术特征摘要】
1.一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以如式（II）所示的取代苯并噻唑与如式（III）所示的N,N-二甲基酰胺化合物为原料，光敏剂和氧化剂存在下，以LED白光灯为光源，在溶剂中进行常温搅拌反应，TLC监测至反应结束后，所得反应液分离纯化制得如式（I）所示的取代苯并噻唑C2烷基化衍生物；，式（I）、（II）中的取代基R1相同，苯并噻唑环上的H被取代基R1单取代、多取代或不被取代，n为0~4的整数，n表示苯并噻唑环上取代基R1的个数，n=0时，表示苯并噻唑环上的H不被取代，n=1时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R1单取代，n=2~4时，表示苯并噻唑环上的H被取代基R1多取代，不同取代位置上的取代基R1相同或不同，所述取代基R1为氢、C1~C3的烷基、C1~C2的烷氧基、芳基或卤素，苯并噻唑环的C2位不被取代；式（I）、式（III）中的取代基R2相同，取代基R2为氢、C1-C3的烷基。2.根据权利要求1所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于取代基R1为氢、甲基、甲氧基、卤素，优选为氢、甲基、甲氧基、Cl；取代基R2为氢、甲基、乙基。3.根据权利要求1所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于(R1)n为氢、4-甲基、6-甲基、6-甲氧基、5-氯。4.根据权利要求1所述的一种取代苯并噻唑C2烷基化衍生物的制备方法，其特征在于如式（II）所示的取代苯并噻唑、如式（III）所示的N,N-二甲基酰胺化合物的投料物质的量...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁建全，徐雯秀，庞凯胜，谭成侠，刘幸海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33