一种羧甲司坦的制备方法技术

本发明专利技术涉及制药领域，更具体而言，涉及一种羧甲司坦的制备方法，基于现有技术形成羧甲司坦结晶细小搅拌停止的状态下，按计算用量一次性将盐酸倒入反应液，静置后采用点动搅拌的方式，进行羧甲司坦结晶，采用该手段有效避免了在搅拌状态小形成晶核数量多而导致的晶体长不大的问题，得到了较大结晶体，显微镜下观察晶体达100～500μm，洗涤用水量减少了70%，含量由99%提高到百分之99.5%以上。

【技术实现步骤摘要】
一种羧甲司坦的制备方法
本专利技术涉及制药领域，更具体而言，涉及一种羧甲司坦的制备方法。
技术介绍
羧甲司坦原料为氨基酸类药物，主要在细胞水平影响支气管腺体的分泌，可使黏液中黏蛋白的双硫键断裂，使低黏度的涎黏蛋白分泌增加，而高黏度的岩藻黏蛋白产生减少，从而使痰液的黏滞性降低，有利于痰液排出。原料为氨基酸类药物。其分子结构中同时含有羧基和氨基，因而即可溶于稀酸，也可溶于稀碱，为两性化合物，其等电点PH=2.8。羧甲司坦是在PH=8的溶液中完成缩合反应，得到目标产物，然后在溶液中加入盐酸至PH=2.8，此时羧甲司坦具有最小溶解度，药物浓度过饱，形成结晶。在现有技术中，是在搅拌状态下缓慢滴加盐酸，形成的结晶为细粉状结晶，显微镜下观察粒径小于10μm。形成细小结晶的不利之处有：①结晶体的比表面积很大，易吸附溶液中的杂质；②易包裹溶液中的氯化物，洗涤困难，用水量很大。
技术实现思路
为了克服现有技术中所存在的不足，本专利技术提供一种羧甲司坦的制备方法，解决现有羧甲司坦结晶工艺生产的羧甲司坦结晶体小等问题。为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案为：一种羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：S1、将L-半胱氨酸与氯乙酸置于纯化水中进行缩合反应，控制体系温度在50℃以下，加入液氨调节体系PH为7.0-7.5；S2、调节体系温度至60℃，加入盐酸调节体系PH=6，加入活性炭脱色；S3、过滤，调节滤液温度为45-55℃，将盐酸按计量一次性加入滤出液中，静置；S4、1小时后，点动搅拌，加盐酸至滤液PH=2.8；S5、调节体系温度为20℃以下，离心，将沉淀物用纯化水洗涤，得到合格的羧甲司坦。进一步地，所述S3中加入的盐酸以摩尔量计，数量为L-半胱氨酸摩尔量的0.9倍。进一步地，所述S4中点动搅拌具体操作为：测定滤液pH，调节pH，搅拌1min，静置10min，测定滤液pH，如此往复，直至滤液pH=2.8。进一步地，所述S5中沉淀物用纯化水洗涤至氯化物≤0.15%。与现有技术相比，本专利技术所具有的有益效果为：本专利技术提供了一种羧甲司坦的制备方法，基于现有技术形成羧甲司坦结晶细小搅拌停止的状态下，按计算用量一次性将盐酸倒入反应液，静置后采用点动搅拌的方式，进行缓慢形成羧甲司坦大颗粒结晶，采用该手段有效避免了在搅拌状态小形成晶核数量多而导致的晶体长不大的问题，得到了较大结晶体，显微镜下观察晶体达100～500μm，洗涤用水量减少了70%，含量由99%提高到百分之99.5%以上。附图说明图1为实施例2制备的羧甲司坦显微微观图；图2为对比例制备的羧甲司坦显微微观图；图3为实施例2制备的羧甲司坦液相色谱图；图4为对比例制备的羧甲司坦液相色谱图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。实施例1一种羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：S1、将L-半胱氨酸与60kg氯乙酸置于纯化水中进行缩合反应，控制体系温度在50℃以下，加入液氨调节体系pH为7.0-7.5；S2、调节体系温度至60℃，加入盐酸调节体系PH=6，加入活性炭脱色；S3、过滤，调节滤液温度为45-55℃，将摩尔量为L-半胱氨酸摩尔量0.9倍的盐酸一次性加入滤出液中，静置；S4、1小时后，测定滤液pH，滴加盐酸调节pH，搅拌1min，静置10min，测定滤液pH，直至滤液pH为2.8；S5、调节体系温度为20℃以下，离心，将沉淀物用纯化水洗涤至氯化物≤0.15%，得到合格的羧甲司坦。实施例2一种羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：S1、将100kgL-半胱氨酸与氯乙酸置于纯化水中进行缩合反应，控制体系温度在50℃以下，加入液氨调节体系pH为7.0-7.5；S2、调节体系温度至60℃，加入盐酸调节体系pH=6，加入活性炭脱色；S3、过滤，调节滤液温度为45-55℃，将69kg的质量浓度为30%的盐酸一次性加入滤出液中，静置；S4、1小时后，测定滤液pH，滴加盐酸调节pH，搅拌1min，静置10min，测定滤液pH，直至滤液pH为2.8；S5、调节体系温度为20℃以下，离心，将沉淀物用纯化水洗涤至氯化物≤0.15%，得到合格的羧甲司坦。如图1所示，本实施例制备的羧甲司坦显微微观图中晶体达100～500μm。如图3所示，本实施例制备的羧甲司坦液相色谱图中有两个杂质，其含量均小于0.1%，色谱峰结果见表1：表1名称保留时间面积%面积高度（微状）USP分离度USP拖尾USP理论塔板数16.40232850.0201920.823396929.365146890.09210357.4041.22010260311.26781780.0515244.7241.14411723415.3881601765799.8374442585.3842.5723142对比例一种羧甲司坦的制备方法，包括以下步骤：S1、将L-半胱氨酸与氯乙酸置于纯化水中进行缩合反应，控制体系温度在50℃以下，加入液氨调节体系pH为7.0-7.5；S2、调节体系温度至60℃，加入活性炭脱色；S3、过滤，取滤液，调节温度为45-55℃，在搅拌状态下加入盐酸至滤液pH为2.8；S4、调节体系温度为20℃以下，离心，将沉淀物用纯化水洗涤至氯化物≤0.15%，得到合格的羧甲司坦。如图2所示，本实施例制备的羧甲司坦显微微观图。如图4所示，本实施例制备的羧甲司坦液相色谱图有三个杂质，含量均为0.2%—0.5%，色谱峰结果见表2：表2名称保留时间面积%面积高度（微状）USP分离度USP拖尾USP理论塔板数16.20283060.0514941.90536828.181108640.0675784.3931.032430939.30992180.0576592.5671.27910427411.149749850.46446664.5201.17311269515.1891600243998.9434476975.2852.5353114637.942676160.418163720.5070.97818586上面仅对本专利技术的较佳实施例作了详细说明，但是本专利技术并不限于上述实施例，在本领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利技术宗旨的前提下作出各种变化，各种变化均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种羧甲司坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将L‑半胱氨酸与氯乙酸置于纯化水中进行缩合反应，控制体系温度在50℃以下，加入液氨调节体系pH为7.0‑7.5；S2、调节体系温度至60℃，加入盐酸调节体系PH=6，再加入活性炭脱色；S3、过滤，调节滤液温度为45‑55℃，将盐酸按计量一次性加入滤出液中，静置；S4、1小时后，点动搅拌，加盐酸至滤液PH=2.8；S5、调节体系温度为20℃以下，离心，将沉淀物用纯化水洗涤，得到合格的羧甲司坦。

【技术特征摘要】
1.一种羧甲司坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将L-半胱氨酸与氯乙酸置于纯化水中进行缩合反应，控制体系温度在50℃以下，加入液氨调节体系pH为7.0-7.5；S2、调节体系温度至60℃，加入盐酸调节体系PH=6，再加入活性炭脱色；S3、过滤，调节滤液温度为45-55℃，将盐酸按计量一次性加入滤出液中，静置；S4、1小时后，点动搅拌，加盐酸至滤液PH=2.8；S5、调节体系温度为20℃以下，离心，将沉淀物用纯化水洗涤，得到合格...

【专利技术属性】
技术研发人员：文献江，
申请(专利权)人：山西云鹏制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14