增效的泰拉霉素制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗、防治或预防微生物感染的用途的增效的泰拉霉素，其特征在于将式(I)化合物与泰拉霉素以8:1至1:10的式(I)化合物:微生物剂的质量比组合使用，并且微生物感染特别地由菌株A病原体引起，其中化合物(I)的浓度满足以下方程式：[C]

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】增效的泰拉霉素本专利技术涉及式(I)化合物，其以不再具有抗微生物性质的剂量使用，用作旨在使与其共施用的泰拉霉素(tulathromycine)增效的试剂。特别地，“增效剂+泰拉霉素”组合旨在预防和/或治疗动物的细菌和真菌感染。本专利技术还涉及一种用于使泰拉霉素增效的方法，其中将一种式(I)化合物(或几种式(I)化合物)与泰拉霉素共施用。在该方法中，以一定剂量使用式(I)的化合物，其单独地在此剂量是无活性的。专利技术的目的背景本专利技术旨在提供与抗生素在商业和医药使用期间其活性降低或丧失有关的问题的解决方案。在1940年代随着抗微生物剂的出现，很快就发现微生物(细菌和真菌)可以适应所使用的抗微生物剂。后者的功效随着时间和使用的程度而降低。有两种策略用于控制耐受：第一，发现新的抗微生物分子；第二，将现有的抗微生物剂与用于选择性地阻断耐受机制的分子组合。在过去的二十年中，进入市场的新抗微生物分子的数量有所减少，这导致耐受性微生物全球流行率大幅增加。结果是患者的微生物感染越来越难以治愈的复杂情况。在申请PCT/EP2015/071093中，申请人已经证明式(I)化合物能够使抗生素增效。在该申请中，表明良好的体外结果在体内得到证实。申请PCT/EP2015/071093并未提及泰拉霉素。泰拉霉素是一种大环内酯类抗生素。其化学名称(IUPAC命名法)为(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙基氨基)甲基]-α-L-己吡喃核糖基]氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]-氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。它由Zoetis以商标名销售，用于治疗牛和猪或其他家养动物。在牛中，泰拉霉素尤其适用于治疗、防治(metaphylaxie)和预防与泰拉霉素敏感的溶血曼海姆菌(Mannheimiahaemolytica)、多杀巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、睡眠嗜组织菌(Histophilussomni)和牛支原体(Mycoplasmabovis)相关的牛呼吸道疾病。其还适用于治疗和防治与泰拉霉素敏感的牛莫拉氏菌(Moraxellabovis)相关的感染性牛角膜结膜炎。在猪中，泰拉霉素尤其适用于治疗、防治和预防与泰拉霉素敏感的胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacilluspleuropneumoniae)、多杀巴斯德菌、猪肺炎支原体(Mycoplasmahyopneumoniae)和副猪嗜血杆菌(Haemophilusparasuis)相关的猪呼吸道疾病。描述本专利技术描述了式(I)化合物使泰拉霉素增效的用途。出乎意料地，这些化合物已经证明，其能够在低剂量(0.01至100mg/l)使泰拉霉素的作用增效，所述剂量远低于它们单独可以具有抗微生物性质的那些剂量。因此，由于增效，与式(I)化合物共施用的泰拉霉素具有比通常观察到的更高的活性。重要的是想到，从绝对上来讲任何分子都具有抗微生物性质。因此，必须与抑制细菌的最小浓度作比较来评估分子的抗微生物性质。本专利技术基于令人惊讶的发现，即，在非常高的剂量(与用于该目的医药用途不相容的水平)具有抗微生物性质，且具有高于5000mg/L，有利地高于10000mg/L的最小抑制浓度(CMI)的化合物，在低剂量(0.01至100mg/l)具有增效作用。在这些剂量时，有可能在动物中使用化合物(I)。仍然令人惊讶地，已经观察到，化合物(I)在低剂量时增效作用更好，并且当远离化合物(I)单独地具有抗微生物性质的剂量时，作用(对于在非常高的剂量时具有抗微生物性质的化合物)增加。例如，已经出人意料地显示，在大约g/L的浓度(25000mg/L至50000mg/L的CMI，即2.5至5％，取决于菌株)时具有抗微生物性质的桉树脑(cinéole)，在接近于CMI的这些浓度(1至3倍稀释)时具有抗生素增效作用。当其浓度降低至低于CMI时，桉树脑不再使抗生素增效(参见申请PCT/EP2015/071093的实施例2和6)。然后，非常令人惊讶地，已显示，通过进一步显著地降低桉树脑的浓度(比CMI低10到50倍)，桉树脑再次在很多种的菌株中对很多种的抗生素具有增效作用，此时是在与医药或兽医用途相容的剂量。非常有利的是，以远低于其功效阈值的这些剂量使用的化合物(I)通常可以用于动物中而不受毒性约束，因为不存在毒性或处于可接受的毒性水平。如果以具有抗微生物性质的高剂量使用它们，或者甚至以接近于其CMI的剂量(在此剂量，它们可以使抗微生物剂增效)使用它们，则将不是这种情况。同样令人惊讶地，用根据本专利技术的化合物观察到的增效作用不是特异性地针对特定的耐受机制，而是在多种菌株中观察到，不管它们是否已产生一种或多种不同的耐受机制。现有技术现有技术在许多出版物中描述了一些化合物(I)的抗微生物性质。这些出版物没有预期化合物(I)在远低于其功效阈值的剂量时的增效作用。对于化合物(I)的现有技术是大量的，因为它们属于已经在许多领域中被深入地研究的化学物质类别。本专利技术范围内的化合物(I)具有以下特征，所述特征能够将它们与现有技术相分离，并且所述特征能够考虑到它们作为施用至人和动物的抗微生物剂的增效剂的用途：A/它们以低剂量(0.01至100mg/l)使用，所述剂量远低于它们的抗微生物性质阈值；它们的增效作用不是特异性地针对特定作用或耐受的机制。B/它们已经通过适合于它们的物理化学特征的筛选方法来验证。C/在它们增效的剂量时，它们具有允许在人或动物中安全使用的作用/毒性比例。D/它们组成一个或多个分离的化学实体，其特征在于可以持续不断地再生产，因为用于获得它们的方法(合成、半合成、提取)允许这点。E/它们没有特别的毒性，所述毒性即使在低剂量时也将阻止它们的使用(基因毒性、心脏毒性…)。A/关于现有技术中测量的活性水平在现有技术中，用于观察抗微生物活性的浓度与在人或动物中(特别在全身应用期间)的预期用途是不相容的。在大多数科学出版物中，考虑了医药用途，而测量的有效浓度(大约若干mg/ml)与这种用途是不相容的。测量的抗微生物作用经常为精油或其活性化合物的水平，大约若干mg/ml。但是，这样的浓度不适合在人或动物中(特别是全身地)的预期用途。一毫克每毫升对应于1g/l或1g/kg或0.1％。如果CMI为1mg/ml，取决于药代动力学参数，应当施用至少1g/kg/j体重。例如，对于牛，有效剂量应当为至少500g/j，而对于人，有效剂量应当为至少60g/j(这对应于最小剂量，因为这里假设产品被完全吸收并分布在身体中)。这些剂量因为过高而不能被考虑用于安全的治疗使用。示例包括两篇出版物，其提及萜类的抗细菌作用和其使抗微生物剂增效的可能性：-Biointerfacae第2卷,第1期,2012,271-276:Marinas等人：RosmarinusofficinalisessentialoilasantibioticpotentiatoragainstStaphylococcusaureus。如果该出版物似乎接近于本专利技术，那本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗、防治或预防微生物感染的用途的泰拉霉素和式I化合物的组合，所述化合物具有下式I：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.14 FR 16521101.一种用于治疗、防治或预防微生物感染的用途的泰拉霉素和式I化合物的组合，所述化合物具有下式I：其中R1、R2、R3彼此独立地代表H、OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-CO-(C1-C6)烷基；A代表杂原子或-(Het)-R’或R-(Het)-R’基团，其中R、R’彼此独立地代表任选被C1-C4烷基取代的(C1-C4)烷二基，并且Het代表杂原子；式(I)化合物:泰拉霉素的质量比为8:1至1:10，并且微生物感染尤其是由菌株A病原体引起，在该菌株A中，化合物(I)的浓度满足以下方程式：[C]<[CMI]/x其中[C]为在菌株A中使用的根据本发明的化合物(I)的浓度，[CMI]为在该菌株A中测量的单独的化合物(I)的CMI，x大于或等于100，优选大于或等于1000，更有利地x为2000至10000，或甚至大于50000。2.根据权利要求1所述的用途的组合，其特征在于在式(I)中，R2和R3各自代表H，R1代表(C1-C6)烷基，并且A代表杂原...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·泰塞，
申请(专利权)人：SEPTEOS公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR