一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，由阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份组成。本发明专利技术制备的药物组合物抗血栓效价可达到96.66%。本发明专利技术的药品组合物不含有毒性成分5‑羟甲基糠醛，避免三棱原药材对人体存在的潜在遗传及生殖毒性危害，可放心使用，且疗效增强；最后为进一步开发出新型活性成分组合物制剂奠定基础。

【技术实现步骤摘要】
一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物
本专利技术属于中药研究开发领域，具体涉及一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物。
技术介绍
血管栓塞性疾病（血栓）的防治问题一直是近年来的研究热点。血栓形成，是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病发生和患者死亡的主要原因，而活血化瘀中药在抗血栓形成防治过程中起着重要的作用。中药药效基础来源于所含化学成分，通过现有的中药化学成分的提取、分离和鉴定，已从中发现了许多有疗效的化学物质，如从青蒿中发现抗疟疾活性成分青蒿素等。但也普遍存在提取和纯化程度越高，疗效越不理想的问题。现代研究表明，中药疗效是通过多成分、多靶点发挥作用的，是各活性成分相互配合影响的结果。中药的化学成分复杂，成分之间或起协同作用，或起相反甚至拮抗作用。可以说，中药的药效物质是中药的有效分子组合；任何中药的任何一种效应，都是来自该中药的一种特定的中药分子组合，包括种类与数量。当许多活性成分组成一个复方时，每一成分已不是独自而是共同演化并发生作用，共同演化使整体组分从混沌到达相对稳定乃至平衡，此时其整体组分应该是有一个针对疾病靶标的最佳调节平衡点而触发多体“非加和性”配伍增效关系。三棱为黑三棱科植物黑三棱Sparganiumstoloniferum的干燥块茎，属于破血逐瘀类中药，具有破血行气、消积止痛等功能，临床常以其炮制品醋三棱入药治疗血瘀证。近代中西医结合奠基人张锡纯亦极为推崇三棱，誉之为“化瘀血之要药”，有“三棱长于破血”之说。现代研究发现，三棱能抗血小板活化和聚集，在抑制血栓形成过程中发挥重要作用，但也有生殖毒性作用。本专利技术基于斑马鱼血栓模型从中药三棱中剔除无效成分、毒性成分，提取针对抗血栓形成的有效成分并优化其比例，最大程度的发挥其药效。阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸和异阿魏酸是中药三棱中的抗血栓形成活性成分。阿魏酸具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素A2(TXA2)的生成，增强前列腺素活性等作用。目前，利用阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸进行配伍，用于防治血管栓塞性疾病方面的药物，尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，该组合物由阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸组成。药效学实验证明，4种成分组合在一起具有协同治疗血管栓塞性疾病的作用，且增效显著。一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份。优选地，所述的药物组合物，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸16份；原儿茶酸10份；对香豆酸3份；异阿魏酸4份。上述用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物的制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆、滴丸剂、缓释片剂、微丸、气雾剂、栓剂或膏药。所述的制剂，经口服或经静脉、肌肉、皮下或以其他的注射方式注射，或经口腔、直肠、阴道、皮肤吸收或者经鼻腔吸入，或以含有活性成分的药物制剂形式，以药学上可接受的制剂形式给予施用。药效学实验及结果1.中药三棱抗血栓形成有效成分筛选及优化配伍：1.1准备对照品溶液的制备：分别精密称取5-羟甲基糠醛、香草酸、阿魏酸、对羟基苯甲醛、对羟基苯甲酸、香兰素、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸对照品适量，加甲醇制成每1mL含444.4µg、59.8µg、171.6µg、444.4µg、83.6µg、261.3µg、266.2µg、224.0µg、233.8µg的混合对照品溶液。供试品溶液的制备：取三棱样品适量，粉碎后过4号筛，取3g，精密称定，置250ml圆底烧瓶中，加入80%乙醇100mL，加热回流60min，过滤，水浴蒸干，加甲醇溶解定容至5ml，0.45um微孔滤膜过滤，即得。1.2生物效价测定表120批三棱样品来源分别取20批三棱3g（厂家产地批号见表1），制备供试品溶液。挑选发育正常的3dpfAB系斑马鱼于24孔板中，每个孔板中放置15条斑马鱼。设置23个实验组：即空白对照组、血栓模型组、阳性对照组、药物组（1-20批三棱）。其中血栓模型组开始只加鱼水处理6h，再用100uM花生四烯酸处理1h造模；阳性对照组中先用22.5uM阿司匹林处理6h，再用100uMD花生四烯酸处理1h；药物组先用600ug.L-1的1-20批三棱提取药液分别处理6h，再用100uM花生四烯酸处理1h。弃去所有鱼水，将斑马鱼转移到EP管中，在避光条件下，每管加入1ml邻联茴香胺染色3min。弃去邻联茴香胺，用三级蒸馏水洗涤三次放入4%多聚甲醛中固定保存10~14h。显微镜捕获斑马鱼心脏红细胞强度，用mage-ProPlus5.1Chines软件进行数据分析，结果见表2。由测定结果可知，20批三棱均具有抗血栓的作用。表220批三棱药材实验结果(，n=8)注：正常组与血栓组比较，1)P<0.01；各治疗组与血栓组比较，2)P<0.01，3)P<0.05。1.3多元逐步回归分析三棱药材的指纹图谱见图1。将20批三棱12个共有峰峰面积对抗血栓相对效价的影响进行逐步回归分析统计，拟合回归方程为E=6265.622-0.002F2-0.005F3-0.002F4-0.003F5+0.001F6-0.001F7-0.002F8+0.002F10+0.008F11+0.005F12（决定系数为R=0.975），该回归方程经F检验，具有统计学意义（P<0.01）。由于心脏红细胞染色强度与药效是正相关，即心脏红细胞染色强度越大，说明抗血栓形成作用越强。因此对药效有贡献的峰应当是回归系数为正数的峰，第6、10、11、12号峰回归系数为正，即为药效峰。另第1、9号峰系数过小，故不予考虑。因此与抗血栓形成有关的主要药效峰为第6、10、11、12号峰。2中药三棱中4种活性成分的优化配比通过四因素（阿魏酸、原儿茶酸、对香豆酸、异阿魏酸）三水平（三个剂量）的正交试验表L9（34）安排试验，见表3。三个水平剂量的确定是按LC50（半数致死量浓度）的1/10为第一水平（高剂量）。以治愈率E为抗血栓形成考核指标，优选配伍剂量。（E）=×100%计算，式中为正常组斑马鱼心脏红细胞染色强度的平均值，为模型组斑马鱼心脏红细胞染色强度的平均值，各治疗组斑马鱼心脏红细胞染色强度的平均值。试验安排及结果见表4，方差分析见表5。表3L9（34）正交因素水平设计表表4L9(34)正交考察表表5方差分析表F(1-0.01)(2,2)=97.0F(1-0.05)(2,2)=19.0方差分析表明，阿魏酸对药效的影响有显著性差异（P<0.05）。由直观分析可知，各因素对综合药效的影响顺序为A>C>D>B，各因素水平对结果影响的强弱顺序为:A1＞A2＞A3，B1＞B2＞B3，C3＞C1＞C2，D2＞D1＞D3。综合分析，确定最佳组分配伍为A1B1C3D2，即阿魏酸为16uM，原儿茶酸为10uM，对香豆酸为3uM，异阿魏酸4uM。验证实验：筛选出的最佳配比组成的药物组合物的抗血栓相对效价（E）显著增强；药物组合物药效能达到甚至超过三棱药材，且用药剂量明显减小，说明多元逐步回归分析本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，其特征在于，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份。

【技术特征摘要】
1.一种用于防治血管栓塞性疾病的药物组合物，其特征在于，由下述重量配比的组分制成：阿魏酸4～16份；原儿茶酸2.5～10份；对香豆酸3～12份；异阿魏酸2～8份。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由下述重...

【专利技术属性】
技术研发人员：时海燕，徐男，
申请(专利权)人：山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：山东,37