一种野黄芩素的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种野黄芩素的合成方法，解决现有技术化学合成野黄芩素的收率较低且合成过程中使用危险试剂的问题。该合成方法包括以下步骤：步骤1)采用乙酰乙酸乙酯和对甲氧基苯甲酰氯为原料合成对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤2)通过对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与3，4，5‑三甲氧基苯酚合成得到5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮；步骤3)由5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮脱除甲基后得到野黄芩素粗品，步骤4)野黄芩素粗品经纯化后最终获得高含量的野黄芩素精品。

【技术实现步骤摘要】
一种野黄芩素的合成方法
本专利技术属于一种原料药物的合成方法，具体涉及一种野黄芩素的合成方法。
技术介绍
野黄芩素(scutellarein，化学名为5，6，7，4'-四羟基黄酮)是中药灯盏花中主要活性成分灯盏乙素的苷元，野黄芩素结构式如下：其具有扩张血管、降低血液粘度、减少血小板计数和抑制血小板凝集等作用，低毒高效，临床上主要用于治疗脑栓塞、脑梗、冠心病、心绞痛和中风后瘫痪等心脑血管疾病，因此受到了国内外药学工作者的重视。野黄芩素的药源主要是从野生或者人工栽培的灯盏花中提取分离得到的。但是，野黄芩素在原药材中的含量很低，提取工艺也比较繁琐。目前，野黄芩素的制备方法有生物方法和化学方法；生物方法主要包括组织培养和酶法催化转化；化学方法主要有化学转化和化学合成。具体如下：生物方法从黄芩和灯盏花幼苗的子叶、叶柄和根部取材培养得到三者的愈伤组织，用高效液相色谱法测定其中灯盏乙素含量为4.6％、6.2％和0.38％；野黄芩素为0.8％、0.36％和0.17％，产率较低。化学转化使用高速逆流色谱法，经过两个步骤从灯盏花中提取分离出野黄芩素，也有报道通过超声提取法、超临界萃取法成功从灯盏花中分离得到高纯野黄芩素。但上述三种方法对实验条件、仪器要求较高，但产率又低，实用意义较小。化学合成关于合成野黄芩素的报道较少，有学者在合成灯盏乙素–7–O–型葡萄糖酸的过程中以2–乙酰基–3，4，5–三甲氧基苯酚为原料经三步反应合成了野黄芩素，但反应收率较低，且用到三氟化硼乙醚危险性较高的试剂，不宜推广，该合成方法的反应机理如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决现有化学合成野黄芩素技术存在收率较低，且合成过程中使用危险试剂的不足之处，而提供了一种野黄芩素的合成方法。为实现上述目的，本专利技术所提供的技术解决方案如下：本专利技术通过采用3，4，5-三甲氧基苯酚和对甲氧基苯甲酰氯为原料经过三步工艺得到野黄芩素，反应机理如下：一种野黄芩素的合成方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：步骤1)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成将乙酰乙酸乙酯中加入水中，冷却至0℃～5℃，加入质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调节溶液pH至10～11；然后，同时滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液和对甲氧基苯甲酰氯，保持反应温度不超过10℃，滴加完毕后升温至20℃～25℃，保温反应5小时；再加入氯化铵淬灭反应，继续搅拌20小时，最后加入水搅拌，静置、分层、收集下层并干燥，得对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤2)5，6，7，4’-四甲氧基黄酮的合成将步骤1)所得的对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与3，4，5-三甲氧基苯酚在0.08MPa-0.09MPa负压下，升温至140℃～160℃反应12小时，反应完成后冷却至80±5℃；加入乙醇搅拌，静置冷却至室温，抽滤得5，6，7，4'-四甲氧基黄酮；步骤3)制备野黄芩素粗品向步骤2)所得的5，6，7，4'-四甲氧基黄酮中加入质量浓度为40％的氢溴酸和催化剂L-脯氨酸，并升温至124℃，保温反应32小时，薄层色谱检测原料斑点消失为终点，降温至30℃以下，过滤、用水洗至无酸性、起料、烘干得野黄芩素粗品；步骤4)制备野黄芩素精品将步骤3)所得的野黄芩素粗品完全溶解至无水乙醇中，并加入活性炭，待脱色完成，抽滤除去活性炭，并将溶液浓缩至原体积的三分之一，放置结晶，过滤得野黄芩素精品。进一步地，步骤1)中所用乙酰乙酸乙酯、水、质量浓度为30％的氢氧化钠溶液、对甲氧基苯甲酰氯以及氯化铵的质量比为1∶5～6∶2.3∶1.38∶0.4～0.5。其中，水和质量浓度为30％的氢氧化钠溶液在步骤1)中均分为两次使用；将水以60％和40％的比例分为两份，其中60％用于添加乙酰乙酸乙酯，剩余的40％水则在氯化铵淬灭反应后使用；将质量浓度为30％的氢氧化钠溶液以18.75％和81.25％的比例分为两份，其中18.75％的氢氧化钠溶液用于调节乙酰乙酸乙酯溶液的pH，剩余的氢氧化钠溶液则与对甲氧基苯甲酰氯同时缓慢滴加。进一步地，步骤1)中，分层后，收集下层并用无水硫酸钠进行干燥。进一步地，步骤2)中，对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、3，4，5-三甲氧基苯酚及乙醇的质量比为1∶0.33～0.34∶1.2～1.5。进一步地，步骤3)中，5，6，7，4’-四甲氧基黄酮、质量浓度为40％的氢溴酸及L-脯氨酸的质量比为1∶7～8∶0.4～0.5。进一步地，步骤4)中，所述无水乙醇为所述野黄芩素质量的20～25倍。进一步地，步骤4)中，所述活性炭的用量为所述野黄芩素粗品质量的0.1～0.2倍，脱色1小时。优选地，步骤1)中所用乙酰乙酸乙酯、水、质量浓度为30％的氢氧化钠溶液、对甲氧基苯甲酰氯以及氯化铵的质量比为1∶5.7∶2.3∶1.38∶0.415。优选地，步骤2)中，对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯、3，4，5-三甲氧基苯酚及乙醇的质量比为1∶0.33∶1.2。优选地，步骤3)中，5，6，7，4'-四甲氧基黄酮、质量浓度为40％的氢溴酸及L-脯氨酸的质量比为1∶7.3∶0.42。本专利技术的有益效果是：本专利技术中合成方法原料易得，对合成仪器要求不高，易实施，总体成本较低，且合成工艺绿色环保，产品收率较高；通过化学合成法制备野黄芩素也可以避免占用耕地，同时有利于提高药物质量。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的内容作进一步的详细描述：实施例1一种野黄芩素的合成方法，包括以下步骤：步骤1)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成按乙酰乙酸乙酯∶水∶质量浓度为30％的氢氧化钠溶液∶对甲氧基苯甲酰氯∶氯化铵＝1∶5.7∶2.3∶1.38∶0.415的质量比准备上述原料。其中，乙酰乙酸乙酯的质量为65克。将65克乙酰乙酸乙酯加入222克的水中，冷却至0～5℃；向溶液中加入21ml质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调节溶液pH为10～11，然后同时滴加剩余质量浓度为30％的氢氧化钠溶液和全部对甲氧基苯甲酰氯，保持反应温度不超过10℃，滴加完升温至25℃，保温反应5小时，加入氯化铵淬灭反应，继续搅拌20小时，最后加入剩余的水，搅拌、静置、分层、收集下层并用无水硫酸钠进行干燥，得88克对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤2)5，6，7，4'-四甲氧基黄酮的合成将88克对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯和其质量0.33倍量的3，4，5-三甲氧基苯酚在0.08MPa-0.09MPa下，升温至140-160℃反应12小时，反应后冷却至80±5℃，然后加入对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯质量1.2倍量的乙醇，搅拌、静置冷却至室温，抽滤得94克5，6，7，4'-四甲氧基黄酮粗品；步骤3)脱除甲基制备野黄芩素粗品将94克5，6，7，4'-四甲氧基黄酮粗品、其质量7.3倍量质量浓度为40％的氢溴酸和其质量0.42倍量的催化剂L-脯氨酸加入反应瓶中升温至124℃，保温反应32小时，TLC检测(薄层色谱检测)原料斑点消失为终点，降温至30℃以下，过滤、用水洗至无酸性、起料、烘干得65克野黄芩素粗品。步骤4)重结晶制备野黄芩素精品将65克野黄芩素粗品溶解至其质量20倍量的无水乙醇溶解，并加入13克活性炭，脱色1小时，抽滤除去活性炭，并将溶液浓缩至原体积的三分之一，放置结晶，过滤得58克野黄芩素精品。实施例2一种野黄芩素的合成方法，包括以下步骤：步骤1)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成按乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种野黄芩素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成将乙酰乙酸乙酯加入水中，冷却至0℃～5℃；向溶液中加入质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调节溶液pH至10～11；然后，同时滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液和对甲氧基苯甲酰氯，保持反应温度不超过10℃，滴加完毕后升温至20℃～25℃，保温反应5小时；再加入氯化铵淬灭反应，继续搅拌20小时，最后加入水搅拌，静置、分层、收集下层并干燥，得对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤2)5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮的合成将步骤1)所得的对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与3，4，5‑三甲氧基苯酚在0.08MPa‑0.09MPa负压下，升温至140℃～160℃反应12小时，反应完成后冷却至80±5℃；加入乙醇搅拌，静置冷却至室温，抽滤得5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮；步骤3)制备野黄芩素粗品向步骤2)所得的5，6，7，4'‑四甲氧基黄酮中加入质量浓度为40％的氢溴酸和催化剂L‑脯氨酸，并升温至124℃，保温反应32小时，薄层色谱检测原料斑点消失为终点，降温至30℃以下，过滤、用水洗至无酸性、起料、烘干得野黄芩素粗品；步骤4)制备野黄芩素精品将步骤3)所得的野黄芩素粗品完全溶解至无水乙醇中，并加入活性炭，待脱色完成，抽滤除去活性炭，并将溶液浓缩至原体积的三分之一，静置结晶，过滤得野黄芩素精品。...

【技术特征摘要】
1.一种野黄芩素的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1)对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成将乙酰乙酸乙酯加入水中，冷却至0℃～5℃；向溶液中加入质量浓度为30％的氢氧化钠溶液，调节溶液pH至10～11；然后，同时滴加质量浓度为30％的氢氧化钠溶液和对甲氧基苯甲酰氯，保持反应温度不超过10℃，滴加完毕后升温至20℃～25℃，保温反应5小时；再加入氯化铵淬灭反应，继续搅拌20小时，最后加入水搅拌，静置、分层、收集下层并干燥，得对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯；步骤2)5，6，7，4'-四甲氧基黄酮的合成将步骤1)所得的对甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与3，4，5-三甲氧基苯酚在0.08MPa-0.09MPa负压下，升温至140℃～160℃反应12小时，反应完成后冷却至80±5℃；加入乙醇搅拌，静置冷却至室温，抽滤得5，6，7，4'-四甲氧基黄酮；步骤3)制备野黄芩素粗品向步骤2)所得的5，6，7，4'-四甲氧基黄酮中加入质量浓度为40％的氢溴酸和催化剂L-脯氨酸，并升温至124℃，保温反应32小时，薄层色谱检测原料斑点消失为终点，降温至30℃以下，过滤、用水洗至无酸性、起料、烘干得野黄芩素粗品；步骤4)制备野黄芩素精品将步骤3)所得的野黄芩素粗品完全溶解至无水乙醇中，并加入活性炭，待脱色完成，抽滤除去活性炭，并将溶液浓缩至原体积的三分之一，静置结晶，过滤得野黄芩素精品。2.根据权利要求1所述的野黄芩素的合成方法，其特征在于：步骤1)中所用乙酰乙酸乙酯、水、质量浓度为30％的氢氧化钠溶液、对甲氧基苯甲酰氯以及氯化铵的质量比为1∶5～6∶2.3∶1.38∶0.4～0.5；其中，水和质量浓度为30％的氢氧化钠溶液在步骤1)中均分为两次使用；将水以60％和40％的比例分为两份，其中60％的水用于...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭文华，肖金霞，赵景辉，杨雪峰，
申请(专利权)人：陕西嘉禾生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61