用于制备bictegravir的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体地说，涉及用于制备bictegravir的中间体以及其制备方法。本发明专利技术提供了两类全新化合物及三条制备化合物（VI）的路线。通过底物诱导、手性催化或者两者协同的作用，可以大幅度地提高Diels‑Alder反应的立体选择性，制得较高手性纯度的公共中间体（III）；N‑O键的切断和双键的还原均使用催化氢化，绿色环保；路线反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
本专利技术涉及医药
，尤其涉及用于制备bictegravir的中间体及其制备方法。
技术介绍
Bictegravir(GS-9883)是由Gilead公司研制的一类新型整合酶抑制剂，与之前研制的整合酶抑制剂不同，Bictegravir只需每日使用一次，且无需增效剂cobicistat，目前在临床试验第3期，即TAF/FTC/BIC方案的研究。以往的研究表明，Bictegravir在健康人群中耐受性良好，可抑制肾小管转运蛋白，降低肌酐水平，导致肾小球滤过率下降，但并不损伤肾功能。此外，Bictegravir比其他整合酶抑制剂具有更高的耐药屏障，且与其他药物之间的相互作用较少。波士顿2017CROI大会上公布了正在开展的一项2期临床安慰剂双盲对照研究结果，该研究旨在比较Bictegravir与dolutegravir用作一线治疗方案的疗效。研究结果表明，Bictegravir方案与dolutegravir(Tivcay)方案的疗效相似，且具有良好的安全性和耐受性。目前在欧洲和美国的治疗指南中，Bictegravir被推荐作为一线治本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备bictegravir的中间体，其结构如式(IVb)所示：

【技术特征摘要】
1.一种制备bictegravir的中间体，其结构如式(IVb)所示：其中R基团定义如下：RCOOH为手性羧酸，所述手性羧酸选自手性羟基酸、手性氨基酸、手性碳水化合物或手性萜类化合物；其中手性羟基酸选自乳酸、酒石酸或苹果酸；手性氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯甘氨酸、脯氨酸、焦谷氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸或苯丙氨酸；手性碳水化合物选自抗坏血酸、氯醛酸、半乳糖酸、葡庚糖酸、葡糖酸、异抗坏血酸或葡糖二酸；手性萜类衍生物，选自樟脑酸。2.一种制备如权利要求1所述的中间体(IVb)的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)式(I)化合物与羟胺缩合得到式(II)化合物；(2)式(II)化合物经过氧化、不对称Diels-Alder反应得到式(III)化合物；(3)式(III)化合物经过催化氢化得到式(IVb)化合物；3.一种制备如式(Ⅵ)所示化合物的方法，包括如下步骤:(1)式IVb化合物经过切断酰胺键反应得到式Vb化合物(2)式Vb化合物经过Boc保护得到式VIb化合物(3)式VIb经过催化氢化得到式V化合物(4)式V化合物经过脱Boc反应，成盐得到式VI化合物4.一种制备bictegravir的中间体，其结构如式(IVc)所示：其中R基团定义如下：RCOOH为手性羧酸，所述手性羧酸选自手性羟基酸、手性氨基酸、手性碳水化合物或手性萜类化合物；其中手性羟基酸选自乳酸、酒石酸或苹果酸；手性氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯甘氨酸、脯氨酸、焦谷氨酸、丝氨酸、色氨酸、苏氨酸或苯丙氨酸；手性碳水化合物选自抗坏血酸、氯醛酸、半乳糖酸、葡庚糖酸、葡糖酸、异抗坏血酸或葡糖二酸；手性萜类衍生物，选自樟脑酸。5.一种制备如权利要求4所述的中间体(IVc)的方法，其特征在于包括如下步骤：(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙光祥，张云然，孙海江，王敏峰，陶维洁，付军，马旭伟，李新刚，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32