一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体制造技术

本发明专利技术涉及一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，所述晶体结构式为C72H92Ca2N20O32P4·9H2O，正交晶系，P212121空间群，19号，晶胞参数为

【技术实现步骤摘要】
一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体
本专利技术属于医药及饲料添加剂的精制领域，具体地说，涉及一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体结构，和一种二丁酰环磷腺苷钙盐的结晶粉末，以及其制备方法。
技术介绍
二丁酰环磷腺苷钙(CalciumDibutyacyladenosineCyclophosphate，DbcAMPCa)，学名N6，2′-O-Dibutyryladenosine-3′，5′-cyclicmonophosphoricacid，calcium，其一价阴离子的分子结构式见附图1，是环磷腺苷(cAMP)的衍生物，因其相比环磷腺苷具有更好的细胞膜透过性，且能对抗体内磷酸二酶的水解，故其作用时间和速度均比cAMP持久和迅速，因次在治疗心脏病、免疫性疾病等方面具有显著的作用效果(CN101172112A)。目前的制备方法，基本上都是以cAMP为原料，经过化学方法在其分子中加入两个丁酞基制备而成。已报道的实现过程大致可以分为以下两类：(1)cAMP与三乙胺在非质子溶剂(常用如吡啶)作用下成cAMP-乙胺盐，而后加入正丁酐进行酰化呈浆状，最后加入氯化钙成钙盐。典型的工艺如专利CN103242403A、专利CN104262436A、专利CN105566424A、WO2007/143897A1所报道；(2)cAMP先与氢氧化钙反应生成cAMP-Ca盐，而后与丁酸酐发生反应制得二丁酰环磷腺苷钙盐，然后再分离冻干或干燥制得产品。但无论哪种方法所制得产品，其产品的质量，尤其体现在产品的纯度和颗粒性方面均存在问题，导致产品不稳定，容易吸潮，尤其明显的是存在刺鼻性的气味。这是由于制备过程中所引入的丁酐，水解之后变成丁酸，而缺乏有效的精制手段从而引起丁酸的残留而产生的，单纯通过冻干或直接喷干的方法很难去除。另一方面，在二丁酰环磷腺苷的合成的过程，不可避免的会产生单丁酰或三丁酰环磷腺苷，由于分子结构的相似性，若没有有效的分离纯化方法，则难以去除。关于产品的纯化，根据现有的报道，大致有两种方法，一是通过层析分离(如专利CN103242403A)；二是通过制备色谱分离(如专利CN104262436A)；三是通过甲醇丙酮等有机溶剂直接萃取、转化、洗涤(如专利CN101020707A)。这几种方法虽然可以将HPLC纯度提高至90％以上，但是存在几个问题，要么成本高，不适合规模化生产；要么对单丁酰环磷腺苷或丁酸的去除效果较差；要么产品的颗粒度太差，堆密度小，且稳定性差；多数情况下，以上三个问题同时存在。由于技术所限，国内目前关于二丁酰环磷腺苷钙盐的标准还是《化学药品地标升国标第九册》，版本较老，关于产品规格的标准比较低——“按干燥品计算，含C18H23N5O8P·1/2Ca不得少于80.0％，淡黄色粉末，有特臭，有引湿性”，但是对于医药而言，杂质和颗粒性问题是阻碍高端化发展的瓶颈。另一方面，关于二丁酰环磷腺苷钙结构的报道虽然专利PCT/CN2007/001640中提出说可以含有0～2.5个结晶水，专利CN104478979A给出无结晶水晶型的粉末X-ray衍射图，但是均未能从分子层面给出其彻底的三维结构信息，且无定型产品和无结晶水产品相对于含有结晶水的二丁酰环磷腺苷钙盐晶体产品而言，容易吸潮，具有不稳定性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种二丁酰环磷腺苷钙的新的晶型及晶体学数据，同时，提供一种纯度高，杂质少，产品颗粒性好的二丁酰环磷腺苷结晶粉末，及其制备方法，消除了产品的气味，提高了产品的品质。本专利技术意在给出一种二丁酰环磷腺苷钙的单晶结构，并提供一种二丁酰环磷腺苷钙的结晶粉末，和其制备方法。所述方法所制得的产品，在结构上具有稳定性，在纯度和颗粒性能上都有很好的改善。具体地，这种单晶结构的结构式为C72H92Ca2N20O32P4·9H2O，正交晶系，P212121空间群，每个晶胞中有4个最小不对称单元组成，Z＝4，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积晶体真密度为1.455kg/m3。详细的晶体学数据见表1和表2。表1二丁酰环磷酸腺苷钙C72H92Ca2N20O32P4·9H2O的晶胞参数表2二丁酰环磷酸腺苷钙C72H92Ca2N20O32P4·9H2O晶体中非氢原子的位置及各项异性参数(Angstrom)具体地，这种单晶结构每个晶胞中有4个最小不对称单元组成，每个最小不对称单元又包含4个二丁酰环磷腺苷阴离子、两个钙离子，和9个结晶水，最小不对称单元呈现出四聚体结构，具体情况见附图3，晶胞结构图见附图2，最小不对称单元中二丁酰环磷腺苷的三维结构见图4。所述这种二丁酰环磷腺苷钙的结构特征在于，具有如附图5所示的用CuKα射线作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱，以衍射角2θ±0.2表示为：5.20，6.36，7.58，9.34，10.40，14.48，17.72，22.50，23.54等，具体衍射峰的数据见表3。表3二丁酰环磷腺苷钙C72H92Ca2N20O32P4·9H2O的X-ray粉末衍射的特征谱线一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体粉末，具有大于0.35g/mL的堆积密度，优选大于0.40g/mL，更优选大于0.45g/mL；或具有大于0.38g/mL振实密度，优选大于0.43g/mL，更优选大于0.48g/mL，具有良好的颗粒性和流动性。本专利技术所述的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，具体地，其另一个特征在于，二丁酰环磷腺苷钙盐的化学纯度，HPLC纯度大于99.2％，单丁酰环磷腺苷与三丁酰环磷腺苷的残留量小于0.5wt％，优选小于0.3wt％，更优选小于0.1wt％；其丁酸、丁酐、吡啶、三乙胺杂质残留总量之和小于0.1wt％，优选小于0.05wt％。其另一个特征在于，消除原料中长期以来存在的臭味(由于溶剂残留所致)，本专利技术所得的产品没有异味。本专利技术所述的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，需要指出的是，该晶体粉末会因为干燥方式的不同，或储存环境湿度的不同而可能呈现出不同的表观水含量(包含自由水和结合水)，因此其水含量可以为在0.5wt％～9.97wt％，优选5.5wt％～8.5wt％。本专利技术所述的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，具体地，具有大于10μm，优选大于20μm，更优选大于30μm，更优选大于50μm的d50。本专利技术所述的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，具体地，具有大于3μm，优选大于6μm，更优选大于10μm的d10。一种药物组合物，它含有本专利技术所述的具有独特性质的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，以及药物上可接受的赋形剂或载体。这种赋性剂可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、乳糖、海藻糖、木糖、氨基酸、无机盐、可溶性淀粉、糊精、可溶性纤维素类物质等。一种饲料组合物，它含有本专利技术所述的具有独特性质的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，以及饲料上可接受的其他的添加剂和营养成分。本专利技术所述的二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体的制备方法，包括，将二丁酰环磷腺苷钙的粗品溶解于溶液之中，从含有二丁酰环磷腺苷钙的溶液中，结晶出二丁酰环磷腺苷钙盐，从所述溶液中分离出晶体，和干燥所分离的晶体。具体地，其中该方法包括在所述干燥期间对晶体进行机械冲压。具体地，在所述制备方法中，所述溶液中的溶剂包括乙醇、水、正丙醇、异丙醇中的一种或它们的混合溶剂。其中，二丁酰环磷腺苷钙盐粗品与溶剂的质量比为(0.7～3∶10)，结晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，其特征在于，所述的晶体，其结构式为C72H92Ca2N20O32P4·9H2O，正交晶系，P212121空间群，每个晶胞中有4个最小不对称单元组成，Z＝4。

【技术特征摘要】
1.一种二丁酰环磷腺苷钙盐的晶体，其特征在于，所述的晶体，其结构式为C72H92Ca2N20O32P4·9H2O，正交晶系，P212121空间群，每个晶胞中有4个最小不对称单元组成，Z＝4。2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积晶体真密度为1.455kg/m3。3.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，具有如图5所示的用CuKα射线作为特征X射线进行衍射分析的衍射图谱。4.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，结晶粉末具有大于0.35g/mL的堆积密度，具有大于0.38g/mL振实密度。5.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，结晶粉末具有大于10μm的d50，具有大于3μm的d10。6.根据权利要求3～5所述的晶体，其特征在于，单丁酰环磷腺苷与三丁酰环磷腺苷的残留量小于0.5wt％；其丁酸、丁酐、吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨朋朋，应汉杰，林晨光，沈涛，李晓洁，李子涵，朱晨杰，柳东，欧阳平凯，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32