用于治疗眼睛病症或疾病的化合物制造技术

本文描述了抑制或防止蛋白质聚集的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与蛋白质聚集相关的病况、疾病或病症的方法。

Compounds used to treat eye diseases or diseases

This paper describes compounds that inhibit or prevent protein aggregation, methods of preparing such compounds, pharmaceutical compositions and medicines containing such compounds, and methods of using such compounds to treat diseases, diseases or diseases related to protein aggregation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼睛病症或疾病的化合物交叉引用本申请要求2016年2月3日提交的美国临时申请号62/290,837的权益,该美国临时申请的内容通过引用以其整体并入。
技术介绍
白内障影响到数以千万计的人，是全世界失明的最常见原因。目前和唯一的治疗过程是眼科手术，以移除受影响的晶状体。这种类型的侵入性手术在接受外科手术治疗有限的发展中国家是不理想的；因此，白内障在这些地方有较高的发病率。在发达国家，手术切除也不理想，因为老年人群中疾病的绝对流行意味着白内障手术占医疗保健成本的很大一部分。因此，需要开发不需要手术而治疗白内障的新疗法。蛋白质聚集被认为是白内障形成的主要促成因素之一。本文描述了抑制或防止蛋白质聚集的化合物。
技术实现思路
在一个方面，本文提供了式(Ic)化合物：或其药学上可接受的盐，其中X为-C(R4)2-；每个R4独立地为氢、–ORe、任选取代的C1-C6烷基或卤素；每个Re独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Y为-C(R5)2-；每个R5独立地为氢、–ORg、任选取代的C1-C6烷基或卤素；Rg独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R6、R7和R8独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、卤素、–ORh、–SRh或–N(Ri)2；每个Rh独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个Ri独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个Ri与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环；R1为-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素；且每个R10独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个R10与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环。在一些实施方案中，X为-CH2-或-CH(ORe)-。在一些实施方案中，Re为氢。在一些实施方案中，Y为-CH2-、-CH(ORg)-或-CH(R5)-；且R5为任选取代的C1-C6烷基或卤素。在一些实施方案中，Rg为氢。在一些实施方案中，R5为–Br或-F。在一些实施方案中，R5为甲基或乙基。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为甲基。在一些实施方案中，R8为氢、-ORh或–N(Ri)2。在一些实施方案中，本文公开的化合物或其药学上可接受的盐具有式(Id)：在一些实施方案中，Rh为氢。在一些实施方案中，本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：在一些实施方案中，R1为–OR10。在一些实施方案中，R1为–OH、-OMe、-OEt或-O-n-Pr。在一些实施方案中，R1为–OH。在一些实施方案中，R1为-SR10或–N(R10)2。在一些实施方案中，R1为-NH2、-NH(Me)、-N(Me)2、-NH(Et)或-SH。在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为-Br。在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：在另一方面，本文提供了包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该疾病或病症为眼睛疾病或病症。在一些实施方案中，该眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐抑制或防止蛋白质聚集。在一些实施方案中，该蛋白质为淀粉样蛋白形成蛋白质。在一些实施方案中，该淀粉样蛋白形成蛋白质选自Hsp27、αA-晶体蛋白、αB-晶体蛋白、βB2-晶体蛋白、βB1-晶体蛋白、γD-晶体蛋白、Hsp22、Hsp20、tau、α-突触核蛋白、IAPP、β-淀粉样蛋白、PrP、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿肽、载脂蛋白AI、血清淀粉样蛋白A、medin、促乳素、运甲状腺素蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮蛋白(keratoepithelin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链AL和S-IBM。在一些实施方案中，所述蛋白质是引起功能丧失疾病的蛋白质。在一些实施方案中，所述引起功能丧失疾病的蛋白质选自突变β-葡糖苷酶、囊性纤维化跨膜受体、氨基己糖苷酶A、氨基己糖苷酶B、β-半乳糖苷酶和α-葡糖苷酶。本文还提供了治疗或/和预防有需要的受试者中的眼睛疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该受试者正在发生影响眼睛晶状体正常结构的眼睛疾病或病症或处于发生该眼睛疾病或病症的风险中。在一些实施方案中，该眼睛疾病或病症选自白内障、先天性白内障、皮质浑浊、后囊下白内障、老视、核硬化、视网膜变性病症、雷夫叙姆病、Smith-Lemli-Opitz综合征、施奈德结晶状角膜营养不良、玻璃疣、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变。在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐抑制晶体蛋白蛋白质聚集。本文还提供了治疗有需要的受试者中的白内障或失明/视力受损的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物。在一些实施方案中，该化合物溶解所述受试者眼睛中的晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物。在一些实施方案中，该晶状体晶体蛋白蛋白质聚集物是α-晶体蛋白、β-晶体蛋白或γ-晶体蛋白。援引并入本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。附图说明本公开内容的新特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本公开内容原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图，将会获得对本公开内容的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：图1A和1B显示LS-1和LS-2的混合物的NMR数据。图1A显示LS-1和LS-2的混合物的1HNMR，而图1B显示LS-1和LS-2的混合物的13CNMR。图2A和2B显示LS-6的NMR数据。图2A显示LS-6的1HNMR，而图2B显示LS-6的13CNMR。图3A和3B显示LS-2的NMR数据。图3A显示LS-2的1HNMR，而图3B显示LS-2的13CNMR。图4A和4B显示化合物2的NMR数据。图4A显示化合物2的1HNMR，而图4B显示化合物2的13CNMR。图5A和5B显示化合物2的MS数据。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ic)化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.03 US 62/290,8371.式(Ic)化合物：或其药学上可接受的盐，其中X为-C(R4)2-；每个R4独立地为氢、–ORe、任选取代的C1-C6烷基或卤素；每个Re独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Y为-C(R5)2-；每个R5独立地为氢、–ORg、任选取代的C1-C6烷基或卤素；Rg独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R6、R7和R8独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、卤素、–ORh、–SRh或–N(Ri)2；每个Rh独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个Ri独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个Ri与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环；R1为-OR10、-SR10、-N(R10)2或卤素；且每个R10独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C10杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者两个R10与它们所附接的N原子合起来形成任选取代的杂环烷基环。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为-CH2-或-CH(ORe)-。3.如权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Re为氢。4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y为-CH2-、-CH(ORg)-或-CH(R5)-；且其中R5为任选取代的C1-C6烷基或卤素。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rg为氢。6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为–Br、–F、甲基或乙基。7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6和R7各自独立地为C1-C3烷基。8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、-ORh或–N(Ri)2。9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有式(Id)：10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rh为氢。11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：12.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为–OR10。13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为–OH、-OM...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯睿，张康，李根，
申请(专利权)人：优美佳生物技术有限公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY