制备NRX-1074的方法技术

本发明专利技术涉及一种抗抑郁多肽药物NRX‑1074的制备方法，包括以下步骤：1)(R)‑(‑)‑2‑苄基脯氨酸酯与氨基保护的脯氨酸发生缩合反应生成式II所示化合物；2)脱去氨基保护基；3)分别向N端和/或C端延长肽链，得到目标化合物NRX‑1074。该方法缩合效率显著提高，整体收率高，适合放大量合成。

Preparation of NRX-1074

The invention relates to a preparation method of an antidepressant polypeptide drug NRX 1074, which comprises the following steps: 1) condensation reaction of (R) ()2 benzylproline ester with amino-protected proline to form compound II shown in formula II; 2) deamination of amino-protected group; 3) extension of peptide chains to N and/or C ends, respectively, to obtain the target compound NRX 10. 74. The condensation efficiency and overall yield of the method are significantly improved, and it is suitable for large-scale synthesis.

【技术实现步骤摘要】
制备NRX-1074的方法
本专利技术涉及多肽的制备方法，特别是一种抗抑郁多肽药物NRX-1074的制备方法。
技术介绍
GLYX-13(Thr-Pro-Pro-Thr-NH2，SEQIDNO.1)是Naurex公司研发的一种速效抗抑郁药，目前正在进行临床III期研究。GLYX-13是一个四肽序列，为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂，特异性地作用于受体的甘氨酸位点，从而选择性调节N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。这种独特的作用机制，使其具备与氯胺酮类似的快速抗抑郁作用，同时避免了氯胺酮致幻及精神分裂症样的副作用。NRX-1074(Thr-Pro-Pro(Benzyl)-Thr-NH2，SEQIDNO.2)是由GLYX-13衍生的第二代速效抗抑郁药物，在结构上，NRX-1074与GLYX-13的明显区别在于C端第2位的脯氨酸变为苄基取代的非天然氨基酸。临床研究表明NRX-1074同样显示出速效抗抑郁效果，且疗效较GLYX-13更为突出。并且，由于非天然氨基酸的引入，使得该药物的口服生物利用度得到了明显的改善，可以口服给药，而GLYX-13只能通过静脉给药。尽管本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备NRX‑1074或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：1)式I所示(R)‑(‑)‑2‑苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸或式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应生成式II所示化合物；

【技术特征摘要】
1.一种制备NRX-1074或其药学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：1)式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸或式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应生成式II所示化合物；2)脱去式II中的保护基R1，得到式III所示化合物；3)分别向N端和/或C端延长肽链，得到目标化合物NRX-1074，其中：R3为C1-6烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基)或苄基，R3优选为乙基、苄基或叔丁基；R1为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB，优选为Boc或Cbz)。2.权利要求1的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式i所示的氨基保护的脯氨酸发生缩合反应，所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行；优选地，所述缩合剂选自氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)、HATU,HBTU、EDC、DCC；优选地，所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA；优选地，所述缩合反应在缩合剂和活化碱(例如氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)和N-甲基吗啉，HATU和DIPEA)作用下进行；优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF；优选地，式i所示的氨基保护的脯氨酸与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；优选地，缩合剂与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3，优选0.5-1.7，最优选1-1.5；优选地，所述缩合反应的反应温度为-10～35℃，优选为-5～10℃，最优选0～5℃。3.权利要求1的制备方法，其中式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯与式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯发生缩合反应，所述缩合反应在碱存在的条件下进行，优选地，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶和三乙胺，更优地选自碳酸钠和碳酸钾；优选地，所述缩合反应在有机溶剂和水的混合溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃；优选地，所述缩合反应的反应温度为10～40℃，优选15～35℃，最优选20～30℃；优选地，式ii所示的氨基保护的脯氨酸酰氯与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为0.5-3，优选为0.5-1.7，最优选为1-1.5；优选地，碱与式I所示(R)-(-)-2-苄基脯氨酸酯的摩尔比为1-5，优选为2-4，最优选为2.5-3.5。4.权利要求1至3任一项的制备方法，其中：1)R1为Fmoc，在碱存在的条件下脱去式II中的保护基R1，优选地，所述的碱选自浓氨水，二氧六环-甲醇-4mol/LNaOH(30:9:1)，哌啶、乙醇胺、环己胺、1,4-氮氧六环、吡咯烷酮或DBU的50％二氯甲烷溶液，以及哌啶、乙醇胺、环己胺、1,4-氮氧六环、吡咯烷酮或DBU的50％DMF溶液；或2)R1为Cbz，采用HBr/HOAc或钯碳催化氢化脱去式II中的保护基R1，优选采用钯碳催化氢化；或3)R1为Boc，采用三氟乙酸/有机溶剂或者盐酸/有机溶剂脱去式II中的保护基R1，优选的有机溶剂为二氯甲烷。5.权利要求1至4任一项的制备方法，其中：步骤3)包括以下操作：a)式III所示化合物与式iii所示氨基保护并且侧链羟基被叔丁基醚(tBu)保护的的苏氨酸发生缩合反应，得到式IV所示化合物，其中，R2为氨基保护基团(例如Boc、Fmoc、Cbz、Alloc、Teoc、Pht、Tos、Tfa、Trt、Dmb、PMB，优选为Boc或Cbz)；R3的定义如权利要求1所述；优选地，所述缩合反应在缩合剂和/或活化碱作用下进行；优选地，所述缩合剂选自氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)、HATU,HBTU、EDC、DCC；优选地，所述活化碱选自N-甲基吗啉和DIPEA；优选地，所述缩合反应在缩合剂和活化碱(例如氯甲酸酯类缩合剂(如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯)和N-甲基吗啉，HATU和DIPEA)作用下进行；优选地，所述缩合反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自无水四氢呋喃、无水二氯甲烷和无水DMF；优选地，所述缩合反应的反应温度为-10～35℃，优选为-5～10℃，最优选0～5℃；优选地，式iii所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：史卫国，王帅，孙佳琳，于子兴，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京,11