一种1-卤-2,3,5-氧-（取代）苄基-D-阿拉伯呋喃糖和奈拉滨的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种1‑卤‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖的制备方法：1‑氧‑烷基‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖经卤化氢取代反应得到1‑卤‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖。以及一种备奈拉滨的制备方法，根据权利要求5所述的1‑卤‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖与2‑氨基‑6‑甲氧基嘌呤经化学合成得到2‑氨基‑6‑甲氧基‑9‑[2’,3’,5’‑三‑氧‑(取代)苄基‑β‑D‑阿拉伯呋喃糖基]嘌呤，再通过催化氢化脱去2,3,5‑氧‑(取代)苄基得到奈拉滨。本发明专利技术的制备方法具有合并步骤少，原料低廉，且得到的成品便于提纯，能够得到更高质量的中间产物以及目标产物，从而使得本发明专利技术更有利于企业化大规模化的生产。

A Method for the Preparation of 1-Halogen-2,3,5-Oxy-(Substituted) Benzyl-D-Arabidofuran Sugar and Nairabine

The invention discloses a preparation method of 1 halogen 2,3,5 oxygen benzyl D arabinofluorose: 1 oxygen alkyl 2,3,5 oxygen benzyl D arabinofluorose is obtained by hydrogen halogenation substitution reaction to 1 halogen 2,3,5 oxygen benzyl D arabinofluorose. As well as a preparation method of canenabine, according to claim 5, 1 halogen 2,3,3,5 oxygen (substituted) benzyl benzyl D arafurfurfurfuran sugar and 2 amino 6 methoxy 8209;9 [2', 3', 5'8209 8209 [2', 3', 5'oxy (substituted) benzyl (substituted) benzyl D D araarafurfurfurfuran sugar and 2 aminaminaminaminaminaminaminaminaminamin820; arabinofluorocarbonyl Purine, then 2,3,5 1089 The preparation method of the present invention has the advantages of less merging steps, low raw materials, easy purification of the finished products, higher quality intermediate products and target products, thus making the present invention more conducive to large-scale enterprise production.

【技术实现步骤摘要】
一种1-卤-2，3，5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖和奈拉滨的制备方法
本专利技术涉及医药的
，具体的说，是指一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖和奈拉滨的制备方法。
技术介绍
急性T-细胞淋巴细胞性白血病(T-ALL)和T-细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)是罕见的T淋巴细胞的恶性肿瘤，恶化速度很快，严重影响机体的造血功能。在儿童中治愈率达到80％，但成人的治愈率较低，且对标准治疗无应答或复发的患者预后极差，故而临床急需对T-细胞有更高选择性和活性的药物。奈拉滨(nelarabine)化学名为9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-6-甲氧基-9H-嘌呤-2-胺，商品名为Arranon，是由英国葛兰素(GlaxoSmithKline)公司研发的细胞毒素阿糖鸟苷的水溶性前药，临床用于治疗对至少2种化疗方案无反应或治疗后又复发的急性T-细胞淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和T-细胞淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)。现有合成1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法通常存在需要较多的合成步骤，并且制备1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的合成时间较长，成本高、不利于企业工业化生产的技术问题。通过1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖合成奈拉滨的合成方法中，也存在合成路线较多、反应时间较长，且成本较高、难以实现工业化生产的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其能够有效缩短合成步骤，降低企业生产成本。本专利技术的第二个目的在于提供一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。本专利技术的第三个目的在于提供一种奈拉滨的制备方法，其合成路线短，收率高，产品质量高，并且能够适用于企业工业化生产。本专利技术的实施例是这样实现的：一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法：1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经卤化氢取代反应得到1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖制备方法制得1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。一种奈拉滨的制备方法：1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖与2-氨基-6-甲氧基嘌呤经化学合成得到2-氨基-6-甲氧基-9-[2’,3’,5’-三-氧-(取代)苄基-β-d-阿拉伯呋喃糖基]嘌呤，再通过催化氢化脱去2,3,5-氧-(取代)苄基得到奈拉滨。本专利技术实施例的有益效果是：1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖，是通过1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经卤化氢反应制得，该制备方法能够有效缩短合成步骤，且操作简便，同时收率较高，并且可以有效的降低企业生产成本，更适用于企业工业化大规模的生产。通过1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经过化学合成等一系列反应得到奈拉滨的方法，该方法制备工艺简单，并且该步骤中的中间产物和目标产物均便于提纯，有利于得到高质量的奈拉滨，该制备方法能够有效的降低企业的生产成本，并且该制备方法能够适用于大规模化的生产。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术实施例1-溴-2,3,5-氧-(2,4-二氯苄基)-D-阿拉伯呋喃糖的核磁共振氢谱；图2为本专利技术实施例2-氨基-6-甲氧基-9-[2’,3’,5’-三-氧-(2,4-二氯苄基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的核磁共振氢谱；图3为本专利技术实施例2-氨基-6-甲氧基-9-[2’,3’,5’-三-氧-(2,4-二氯苄基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]嘌呤的核磁共振碳谱；图4为本专利技术实施例奈拉滨的核磁共振氢谱；图5为本专利技术实施例奈拉滨的核磁共振碳谱。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。下面对本专利技术实施例提供的一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法及奈拉滨的制备方法进行具体说明。本专利技术的实施例提供一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法，1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经卤化氢取代反应得到1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。本专利技术制备的1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖，是通过1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经卤化氢反应制得。该制备方法能够有效缩短制得1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的步骤。进一步，所述卤化氢优可以选择为溴化氢、氯化氢、氟化氢或碘化氢中至少一种，进一步的优选为溴化氢或氯化氢，再进一步优选溴化氢。其中卤化氢，在此需要特别说明的是，如果是直接通入溴化氢或者氯化氢与1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖反应，在该反应过程中，因直接通入溴化氢或者氯化氢的量不便于控制，不便于控制整个合成过程，同时影响合成效果，因此在本实施例中，进一步优选溴化氢或者氯化氢的制备方法，是通过在有机溶剂中加入醇，再滴入乙酰溴或乙酰氯，反应一定时间后制得，该方法能够有效控制溴化氢或氯化氢的量，进而便于控制整个合成过程，从而减少误差，提高合成质量。采用上述方法制得的溴化氢或者氯化氢后，再向其中加入1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖继续反应至原料消失，加入冰水萃灭反应，反应温度为-20～100℃，反应时间为1～24小时，分液，有机相分别用稀碱水溶液和水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩回收溶剂，残余物即为1-溴(氯)-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。进一步，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲叔醚或二异丙醚中至少一种。进一步，所述醇为甲醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇或叔丁醇中至少一种。进一步，醇、乙酰溴或乙酰氯和1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的摩尔比可选范围1.5：1.2：1～2.5：2.2：1；在-20～100℃温度范围内反应1～24小时。在此需要特别说明的是，本实施例中1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖是通过以D-阿拉伯糖为原料，经化学合成得到1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖，然后再通过1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经化学合成得到1-溴(氯)-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。具体反应式：具体制备过程如下：(1)将D本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑卤‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于：1‑氧‑烷基‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖经卤化氢取代反应得到1‑卤‑2,3,5‑氧‑(取代)苄基‑D‑阿拉伯呋喃糖。

【技术特征摘要】
1.一种1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于：1-氧-烷基-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖经卤化氢取代反应得到1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤化氢是通过在有机溶剂中加入醇，再滴入乙酰卤反应得到。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙醚、甲叔醚或二异丙醚中至少一种；所述醇为甲醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇或叔丁醇中至少一种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述卤化氢为溴化氢或氯化氢中至少一种。5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法制得1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖。6.一种备奈拉滨的制备方法，其特征在于：根据权利要求5所述的1-卤-2,3,5-氧-(取代)苄基-D-阿拉伯呋喃糖与2-氨基-6-甲氧基嘌呤经化学合成得到2-氨基-6-甲氧基-9-[2’,3’,5’-三-氧-(取代)苄基-β-D-阿拉伯呋喃糖基]嘌呤，再通过催化氢化脱去2,3,5-氧-(取代)苄基得到奈拉滨。7.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓梅，敬毅，王浩宇，张庆，徐小英，袁伟成，
申请(专利权)人：中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51