氟达拉滨碱的合成工艺制造技术

一种氟达拉滨碱的合成工艺，通过原料选取、中间体的合成、氟达拉滨碱的合成的步骤进行的。本发明专利技术有益的效果是：原料来源广泛，原料成本低，适合于大批量生产，合成步骤简单，能够减少合成过程中有害物质的排放，安全环保，使用效果好，利于推广。

Synthesis of fludarabine base

The synthesis process of fludarabine base is carried out through the selection of raw materials, the synthesis of intermediate and the synthesis of fludarabine base. The invention has the advantages of wide source of raw materials, low cost of raw materials, suitable for mass production, simple synthesis steps, reducing the discharge of harmful substances in the synthesis process, safety and environmental protection, good use effect, and favorable for popularization.

【技术实现步骤摘要】
氟达拉滨碱的合成工艺
本专利技术涉及化合物合成
，尤其涉及一种氟达拉滨碱的合成工艺。
技术介绍
氟达拉滨碱，又名氟达拉滨，氟达拉滨是一种抗肿瘤药,用于其它疗法无效的慢性淋巴细胞性白血病的治疗。该药由德国Schering(先灵)公司研制并于1991年在美国首先上市,目前,氟达拉滨在慢性淋巴细胞性白血病药品市场上处于领先地位。
技术实现思路
本专利技术要解决上述现有技术存在的问题，提供一种氟达拉滨碱的合成工艺，合成工艺简单，满足氟达拉滨碱的合成需求。本专利技术解决其技术问题采用的技术方案：这种氟达拉滨碱的合成工艺，包括如下步骤：第一步，原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料；第二步，中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入15g～30g的鸟苷、20mL～30mL的吡啶、130mL～175mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体产物，然后将白色固体产物与68g的氟化钾、7ml的三乙胺、380ml的DMF混合，在33℃的水浴中搅拌反应25h，然后真空浓缩回收溶剂,剩余物中加入氯仿，搅拌滤出不溶物，滤液真空浓缩并用异丙醇重结晶，得白色产物，然后将白色产物与3mL的三氟甲磺酸酐、15g的N,N-二异丙基苯胺、8g果胶酶充分混合，于氮氛下回流搅拌30h～32h，然后加入300mL的乙酸乙酯稀释,稀释后的溶液用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶，得到中间体；第三步，氟达拉滨碱的合成，将中间体悬浮于300ml的无水乙醇中,置于冰水浴中冷却,通氮气排空体系中的空气,然后向体系中通入无水氨气直至体系均相，所得产物于冰箱中放置4天，然后减压浓缩,浓缩产物用氯仿处理得目标产物粗品，将其用50％的乙醇重结晶，再于100℃真空干燥，得到成品氟达拉滨碱。进一步的，第二步中于氮氛下回流搅拌31h。本专利技术的氟达拉滨碱的合成工艺，第一步进行原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料，原料来源广泛，原料成本低，适合于大批量生产，第二步进行中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入15g～30g的鸟苷、20mL～30mL的吡啶、130mL～175mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体产物，然后将白色固体产物与68g的氟化钾、7ml的三乙胺、380ml的DMF混合，在33℃的水浴中搅拌反应25h，然后真空浓缩回收溶剂,剩余物中加入氯仿，搅拌滤出不溶物，滤液真空浓缩并用异丙醇重结晶，得白色产物，然后将白色产物与3mL的三氟甲磺酸酐、15g的N,N-二异丙基苯胺、8g果胶酶充分混合，于氮氛下回流搅拌30h～32h，然后加入300mL的乙酸乙酯稀释,稀释后的溶液用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶，得到中间体，在得到中间体的过程中，合成步骤简单，并且采用了果胶酶，能够减少合成过程中有害物质的排放，安全环保，在大批量生产过程当中使企业符合环保排放要求，适用于大批量生产，第三步进行氟达拉滨碱的合成，将中间体悬浮于300ml的无水乙醇中,置于冰水浴中冷却,通氮气排空体系中的空气,然后向体系中通入无水氨气直至体系均相，所得产物于冰箱中放置4天，然后减压浓缩,浓缩产物用氯仿处理得目标产物粗品，将其用50％的乙醇重结晶，再于100℃真空干燥，得到成品氟达拉滨碱。本专利技术有益的效果是：本专利技术的氟达拉滨碱的合成工艺，原料来源广泛，原料成本低，适合于大批量生产，合成步骤简单，能够减少合成过程中有害物质的排放，安全环保，使用效果好，利于推广。具体实施方式下面对本专利技术作进一步说明：实施例一：这种氟达拉滨碱的合成工艺，包括如下步骤：第一步，原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料；第二步，中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入15g的鸟苷、20mL的吡啶、130mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体产物，然后将白色固体产物与68g的氟化钾、7ml的三乙胺、380ml的DMF混合，在33℃的水浴中搅拌反应25h，然后真空浓缩回收溶剂,剩余物中加入氯仿，搅拌滤出不溶物，滤液真空浓缩并用异丙醇重结晶，得白色产物，然后将白色产物与3mL的三氟甲磺酸酐、15g的N,N-二异丙基苯胺、8g果胶酶充分混合，于氮氛下回流搅拌30h，然后加入300mL的乙酸乙酯稀释,稀释后的溶液用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶，得到中间体；第三步，氟达拉滨碱的合成，将中间体悬浮于300ml的无水乙醇中,置于冰水浴中冷却,通氮气排空体系中的空气,然后向体系中通入无水氨气直至体系均相，所得产物于冰箱中放置4天，然后减压浓缩,浓缩产物用氯仿处理得目标产物粗品，将其用50％的乙醇重结晶，再于100℃真空干燥，得到成品氟达拉滨碱。实施例二：这种氟达拉滨碱的合成工艺，包括如下步骤：第一步，原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料；第二步，中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入20g的鸟苷、25mL的吡啶、150mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体产物，然后将白色固体产物与68g的氟化钾、7ml的三乙胺、380ml的DMF混合，在33℃的水浴中搅拌反应25h，然后真空浓缩回收溶剂,剩余物中加入氯仿，搅拌滤出不溶物，滤液真空浓缩并用异丙醇重结晶，得白色产物，然后将白色产物与3mL的三氟甲磺酸酐、15g的N,N-二异丙基苯胺、8g果胶酶充分混合，于氮氛下回流搅拌31h，然后加入300mL的乙酸乙酯稀释,稀释后的溶液用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶，得到中间体；第三步，氟达拉滨碱的合成，将中间体悬浮于300ml的无水乙醇中,置于冰水浴中冷却,通氮气排空体系中的空气,然后向体系中通入无水氨气直至体系均相，所得产物于冰箱中放置4天，然后减压浓缩,浓缩产物用氯仿处理得目标产物粗品，将其用50％的乙醇重结晶，再于100℃真空干燥，得到成品氟达拉滨碱。实施例三：这种氟达拉滨碱的合成工艺，包括如下步骤：第一步，原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料；第二步，中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入30g的鸟苷、30mL的吡啶、175mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟达拉滨碱的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：(1)原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料；(2)中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入15g～30g的鸟苷、20mL～30mL的吡啶、130mL～175mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用乙酸乙酯‑异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体产物，然后将白色固体产物与68g的氟化钾、7ml的三乙胺、380ml的DMF混合，在33℃的水浴中搅拌反应25h，然后真空浓缩回收溶剂,剩余物中加入氯仿，搅拌滤出不溶物，滤液真空浓缩并用异丙醇重结晶，得白色产物，然后将白色产物与3mL的三氟甲磺酸酐、15g的N,N‑二异丙基苯胺、8g果胶酶充分混合，于氮氛下回流搅拌30h～32h，然后加入300mL的乙酸乙酯稀释,稀释后的溶液用水、碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂,所得粗品用无水乙醇重结晶，得到中间体；(3)氟达拉滨碱的合成，将中间体悬浮于300ml的无水乙醇中,置于冰水浴中冷却,通氮气排空体系中的空气,然后向体系中通入无水氨气直至体系均相，所得产物于冰箱中放置4天，然后减压浓缩,浓缩产物用氯仿处理得目标产物粗品，将其用50％的乙醇重结晶，再于100℃真空干燥，得到成品氟达拉滨碱。...

【技术特征摘要】
1.一种氟达拉滨碱的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：(1)原料选取，选取将鸟苷、吡啶、DMF作为氟达拉滨碱的合成原料；(2)中间体的合成，在带有搅拌器、温度计、回流冷凝器的四口反应瓶中加入15g～30g的鸟苷、20mL～30mL的吡啶、130mL～175mL的DMF混合搅拌，然后将60ml的乙酸酐加至四口反应瓶中，然后将温度升至56℃，搅拌反应1h后减压浓缩，浓缩后所得到的固体用乙酸乙酯-异丙醇重结晶，真空干燥得白色固体产物，然后将白色固体产物与68g的氟化钾、7ml的三乙胺、380ml的DMF混合，在33℃的水浴中搅拌反应25h，然后真空浓缩回收溶剂,剩余物中加入氯仿，搅拌滤出不溶物，滤液真空浓缩并用异丙醇重结晶，得白色产物，然后将白色...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘如成，张军，
申请(专利权)人：慎终上海生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31