TOLL样受体激动剂与免疫效应细胞的联用制造技术

本发明专利技术提供了TOLL样受体激动剂和免疫效应细胞联合在制备抗肿瘤药物或抗病原体药物或抗免疫低下的药物中的用途，TOLL样受体激动剂可以增强免疫效应细胞的效应，本发明专利技术还提供了TOLL样受体激动剂和免疫效应细胞的组合物。

【技术实现步骤摘要】
TOLL样受体激动剂与免疫效应细胞的联用本申请要求CN201710344558.5(申请日：2017.5.16)以及CN201710561825.4(申请日：2017.7.11)两个专利的优先权，通过引用的形式将其全部并入本文。
本专利技术属于免疫治疗领域；涉及具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的免疫效应细胞和TOLL样受体激动剂的联合应用。
技术介绍
近年来，基因工程化的免疫细胞越来越多的应用于肿瘤治疗领域或者感染性疾病治疗领域，如嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T细胞)、嵌合抗原受体修饰的NK细胞(CAR-NK细胞)、TCR修饰的T细胞(TCR-T)等。但由于肿瘤微环境的复杂性，在肿瘤治疗特别是实体瘤治疗中，免疫效应细胞在体内通常不能较好的发挥抗肿瘤作用。
技术实现思路
本专利技术目在于提供一种TOLL样受体激动剂和免疫效应细胞联合应用在肿瘤、传染病及其他免疫相关性疾病的治疗中的用途。TOLL样受体激动剂能够增加免疫效应细胞的功效。在本专利技术的第一方面，提供了包含免疫效应细胞和所述免疫效应细胞增效剂的组合物，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，所述免疫效应细胞增效剂为TOLL样受体激动剂。具体地，本专利技术提供了包含免疫效应细胞的组合物，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，所述免疫效应细胞与在具有与肿瘤抗原或病原体抗原的表达相关的疾病的受试者的治疗中增加所述免疫效应细胞的功效的作用剂组合使用，其中：(i)所述受体具有胞外区、跨膜区和胞内区，其中，胞外区具有抗原结合结构域，所述抗原结合结构域结合至与该疾病相关的肿瘤抗原或病原体抗原；(ii)增加免疫效应细胞功效的所述作用剂为TOLL样受体激动剂。在优选的实施方案中，所述受体的胞内区具有参与引发免疫细胞活化的结构域。在优选的实施方案中，所述TOLL样受体激动剂为Toll样受体3(TLR3)激动剂。在优选的实施方案中，所述的TLR3激动剂选自天然或合成的双链核糖核酸。在一优选例中，所述的TLR3激动剂为聚肌苷酸胞苷酸(poly(I:C))。在一优选例中，所述的TLR3激动剂为错配的双链核糖核酸poly(I:C11-14U)，示例性的，如poly(I:C12U)、poly(I:C13U)。在优选的实施方案中，所述的识别肿瘤抗原或病原体抗原受体包括嵌合抗原受体(CAR)、T细胞(抗原)受体(TCR)、T细胞融合蛋白(TFP)、或T细胞抗原耦合器(TAC)。在一优选例中，所述嵌合抗原受体包括：(i)特异性结合所述抗原的抗体、CD28的跨膜区、CD28的共刺激信号结构域和CD3ζ胞浆信号传导结构域；或(ii)特异性结合所述抗原的抗体、CD28的跨膜区、CD137的共刺激信号结构域和CD3ζ胞浆信号传导结构域；或(iii)特异性结合所述抗原的抗体、CD28的跨膜区、CD28的共刺激信号结构域、CD137的共刺激信号结构域和CD3ζ胞浆信号传导结构域。在优选的实施方案中，所述的TFP包括:(a)TCR亚基，所述TCR亚基包括TCR部分胞外结构域，跨膜结构域，和TCR胞内结构域，所述胞内结构域包括刺激信号传导结构域；(b)抗原结合结构域，所述TCR亚基和所述抗原结合结构域有效连接，所述TCR亚基的胞外、跨膜和胞内信号结构域来源于CD3ε或CD3γ，所述TFP整合进T细胞上表达的TCR。在优选的实施方案中，所述的TAC包括：(a)胞外结构域：所述胞外结构域包括具有抗原结合结构域和与CD3结合的单链抗体；(b)跨膜区；(c)胞内结构域，所述胞内结构域连接蛋白激酶LCK。在优选的实施方案中，所述的免疫效应细胞选自T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、肥大细胞或骨髓源性吞噬细胞。在一优选例中，所述的免疫细胞为T细胞，所述的受体的胞内域能引发T细胞的活化。在另一优选例中，所述的免疫效应细胞还表达其他外源性蛋白，优选的，所述外源性蛋白选自下组：FLT3L、干扰素、白介素、白介素受体、PD-1抑制剂(如PD-1的抗体)、PD-L1抑制剂(如PD-L1的抗体、可溶性的PD-1、或者含有可溶性的PD-1的蛋白)、或其组合。在另一优选例中，所述组合物还包括MDSC抑制剂、和/或免疫检查点抑制剂。在另一优选例中，所述MDSC抑制剂选自下组：抗Gr1抗体、环氧化酶-2抑制剂、前列腺素类干细胞因子抑制剂，巨噬细胞集落刺激因子抑制剂、粒单核细胞集落刺激因子抑制剂、血管内皮细胞生长因子抑制剂、或其组合。在另一优选例中，所述免疫检查点抑制剂选自下组：PD-1抑制剂(如PD-1的抗体)、PD-L1抑制剂(如PD-L1的抗体)、CTLA-4抑制剂(如CTLA-4抗体)、或其组合。在另一优选例中，所述的免疫效应细胞是TCR敲除或者PD-1敲除的T细胞。在另一优选例中，所述的免疫效应细胞中的TCR基因或PD-1基因的表达是被沉默的。在另一优选例中，所述“基因的表达是被沉默的”指被沉默基因不表达或低表达。在另一优选例中，所述“低表达”指所述免疫效应细胞被沉默基因表达量G1与正常T细胞相应基因表达量G0的比值，即G1/G0≤0.5，较佳地G1/G0≤0.3，更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，最佳地为0。在本专利技术的第二方面，还提供了免疫效应细胞和免疫效应细胞增效剂的组合在制备抗肿瘤药物或抗病原体药物或抗免疫力低下的药物中的用途，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，所述免疫效应细胞增效剂是TOLL样受体激动剂。具体地，本专利技术提供TOLL样受体激动剂和免疫效应细胞的组合在制备抗肿瘤药物或抗病原体药物或抗免疫力低下的药物中的用途，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，该受体具有胞外区、跨膜区和胞内区，所述的胞外区具有结合所述的肿瘤抗原或病原体抗原的抗原结合结构域。在优选的实施方案中，所述TOLL样受体激动剂为Toll样受体3(TLR3)激动剂，所述的TLR3激动剂优选自天然或合成的双链核糖核酸。在一优选例中，所述的TLR3激动剂为聚肌苷酸胞苷酸(poly(I:C))。在一优选例中，所述的TLR3激动剂为错配双链核糖核酸，示例性的，如poly(I:C12U)、poly(I:C13U)。在一优选例中，所述错配双链核糖核酸的量足以与Toll样受体3(TLR3)结合并且减少或消除所述受试对象中的所述肿瘤或其它转化细胞的增殖。在优选的实施方案中，所述TOLL样受体激动剂对所述免疫效应细胞具有协同作用。在优选的实施方案中，所述TOLL样受体激动剂和所述免疫效应细胞的给药方式为非胃肠道给药，优选静脉注射和瘤内注射；从而所述TOLL样受体激动剂和所述免疫效应细胞可制备成非胃肠道给药，优选静脉注射和瘤内注射给药的药物。在优选的实施方案中，所述TOLL样受体激动剂和所述免疫效应细胞的给药方式可以相同，也可以不同。在优选的实施方案中，给药方法为共同给予所述TOLL样受体激动剂和所述免疫效应细胞，或者先给予所述免疫效应细胞，再给予所述TOLL样受体激动剂；或者先给予所述TOLL样受体激动剂，再给予所述免疫效应细胞。在一优选例中，所述的给药方法为先给予所述免疫效应细胞，再给予所述TOLL样受体激动剂。在优选的实施方案中，所述的肿瘤抗原选自EGFRvIII、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含免疫效应细胞的组合物，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，所述免疫效应细胞与在具有与肿瘤抗原或病原体抗原的表达相关的疾病的受试者的治疗中增加所述免疫效应细胞的功效的作用剂组合使用，其中：(i)所述受体具有胞外区、跨膜区和胞内区，其中，胞外区具有识别所述的肿瘤抗原或病原体抗原的抗原结合结构域，(ii)增加免疫细胞功效的所述作用剂为TOLL样受体激动剂。

【技术特征摘要】
2017.05.16 CN 2017103445585;2017.07.11 CN 201710561.包含免疫效应细胞的组合物，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，所述免疫效应细胞与在具有与肿瘤抗原或病原体抗原的表达相关的疾病的受试者的治疗中增加所述免疫效应细胞的功效的作用剂组合使用，其中：(i)所述受体具有胞外区、跨膜区和胞内区，其中，胞外区具有识别所述的肿瘤抗原或病原体抗原的抗原结合结构域，(ii)增加免疫细胞功效的所述作用剂为TOLL样受体激动剂。2.如权利要求1所述的组合物，所述TOLL样受体激动剂为Toll样受体3(TLR3)激动剂。3.如权利要求2所述的组合物，所述的TLR3激动剂选自天然或合成的双链核糖核酸，优选聚肌苷酸胞苷酸(poly(I:C))。4.如权利要求1-3任一所述的组合物，所述的识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体包括嵌合抗原受体(CAR)、T细胞(抗原)受体(TCR)、T细胞融合蛋白(TFP)、或T细胞抗原耦合器(TAC)。5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体包括：(i)特异性结合所述抗原的抗体、CD28的跨膜区、CD28的共刺激信号结构域和CD3ζ胞浆信号传导结构域；或(ii)特异性结合所述抗原的抗体、CD28的跨膜区、CD137的共刺激信号结构域和CD3ζ胞浆信号传导结构域；或(iii)特异性结合所述抗原的抗体、CD28的跨膜区、CD28的共刺激信号结构域、CD137的共刺激信号结构域和CD3ζ胞浆信号传导结构域。6.如权利要求4所述的组合物，所述的TFP包括:(a)TCR亚基，所述TCR亚基包括：TCR部分胞外结构域，跨膜结构域，和TCR胞内结构域，所述胞内结构域包括刺激信号传导结构域；(b)抗原结合结构域，所述TCR亚基和所述抗原结合结构域有效连接，其中，所述TCR亚基的胞外、跨膜和胞内信号结构域来源于CD3ε或CD3γ，所述TFP整合进T细胞上表达的TCR。7.如权利要求4所述的组合物，所述的TAC包括：(a)胞外结构域：所述胞外结构域包括具有抗原结合结构域和与CD3结合的单链抗体；(b)跨膜区；(c)胞内结构域，所述胞内结构域连接蛋白激酶LCK。8.如权利要求1-7任一所述的组合物，其特征在于，所述的免疫细胞选自T细胞、自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、肥大细胞或骨髓源性吞噬细胞。9.TOLL样受体激动剂和免疫效应细胞的组合在制备抗肿瘤药物或抗病原体药物或抗免疫低下的药物中的用途，所述免疫效应细胞具有靶向识别肿瘤抗原或病原体抗原的受体，该受体具有胞外区、跨膜区和胞内区，所述的胞外区具有结合所述的肿瘤抗原或病原体抗原的抗原结合结构域；所述的受体优选嵌合抗原受体(CAR)、T细胞(抗原)受体(TCR)、T细胞融合蛋白(TFP)、或T细胞抗原耦合器(TAC)。10.如权利要求9所述的用途，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宗海，狄升蒙，
申请(专利权)人：科济生物医药上海有限公司，上海市肿瘤研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31