一种低剂量抗精神病药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种低剂量抗精神病药物组合物，具有重量比为0.03∶1至0.09∶1的活性成分帕利哌酮和盐酸舍曲林，按照活性成分中帕利哌酮使用剂量3～4.5mg/d应用于SCZ的治疗。本发明专利技术药物组合物中，低剂量帕利哌酮与盐酸舍曲林具有很好的协同作用，与中高剂量帕利哌酮治疗SCZ比较，不仅阳性症状消除作用相当，而且阴性症状和情感症状的消除作用更加显著，提高了SCZ患者的社会功能。同时，本发明专利技术药物组合物大大降低了中高剂量帕利哌酮导致的高泌乳素血症、严重锥体外系不良反应等药物不良事件的发生概率。

【技术实现步骤摘要】
一种低剂量抗精神病药物组合物
本专利技术属于医药
，涉及一种药物组合物，特别是涉及一种抗精神病药物组合物，使用低剂量的本专利技术药物组合物能够有效治疗精神分裂症。
技术介绍
精神分裂症(schizophrenia，SCZ)是一种高复发率、高致残率、高死亡率和高疾病负担的慢性重性精神疾病，对人类健康危害极大，且迄今病因未明，终生患病率1%。SCZ的主要症状包括阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状等。其中阳性症状主要包括幻觉、妄想、言语和行为紊乱、紧张或激越行为；阴性症状主要包括情感迟钝平淡或不协调、社交减少、孤僻离群、言语缺乏和兴趣缺失、意志力减退、生活懒散和缺乏动机等；情感症状主要包括对人冷漠、缺乏常人的关怀和交流甚至情感倒错、常伴有焦虑与抑郁情绪；认知症状主要包括陈述性记忆、工作记忆、语言功能和其他执行功能降低、注意力集中和维持困难、社会认知缺陷等。50%以上已确诊的SCZ患者长期存在间断出现的精神病性症状，大多数患者残留阴性症状、认知缺陷和社会功能不良甚至出现精神残疾，其预期寿命则缩短了10～20年。大多数SCZ患者劳动力严重受损甚至丧失，失业率高达80～90%。罹患SCZ的患者给其家庭和整个社会造成了巨大的经济压力，已经成为全球卫生保健和卫生资源的沉重负担。因此，寻找一种安全、高效、价廉的突破性治疗SCZ的药物，是一项国家乃至全球具有重大需求的课题。根据目前国外包括美国、欧洲和世界精神卫生协会(WPA)治疗规则系统的建议，一般推荐以非典型（第二代）抗精神病药物(SGAs)如齐拉西酮、奥氮平、利培酮和帕利哌酮等作为SCZ的一线药物选用，以典型（第一代）抗精神病药物(FGAs)和SGAs的氯氮平(容易诱发粒细胞缺乏症及致惊厥发作)作为二线药物使用。FGAs为脑内多巴胺D2受体阻断剂，也称神经阻滞剂，治疗SCZ的阳性症状疗效确切。但是，FGAs的局限性是不能改善认知功能，对原发的阴性症状疗效微小，有时可产生继发性阴性症状与抑郁症状。同时，约有30%患者的阳性症状不能有效缓解。FGAs引发锥体外系和迟发性运动障碍的比例较高，患者用药依从性不好，药物对患者的社会功能和自我照料能力的改善作用较小。而SGAs如齐拉西酮、奥氮平、利培酮和帕利哌酮等具有较高的5-羟色胺(5-HT)2受体阻断作用，称为DA-5-HT受体拮抗剂(SDAs)。SGAs从理论上对SCZ的阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状都具有很好的改善作用，然而临床实践发现，SGAs虽然对幻觉、妄想等阳性症状疗效确切，但对阴性症状、情感症状和认知缺陷疗效不佳，导致大约20～40%的首发SCZ患者阴性症状持续残留存在。这是导致绝大多数SCZ患者预后差和病程迁延慢性化，导致终生服药和疾病负担重的主要原因，严重影响SCZ患者的生活质量和社会功能恢复。目前认为，阴性症状与认知功能存在一定的相关性，而认知功能的缺陷被认为是与社会功能缺陷关系最为紧密的。因此，随着阴性症状的改善，其认知功能可能也会随之得到改善，从而进一步改善SCZ患者的社会功能。此外，SCZ患者常伴有焦虑、抑郁等情感症状，这与其精神病性症状的形成和维持有关。研究已经发现，抑郁症状与幻听和被迫害妄想增加相关，而焦虑症状能预测亚临床偏执和妄想的发生和持续。因此，迅速缓解SCZ患者的抑郁和焦虑等情感症状，可能对阳性症状的缓解也大有益处。SCZ阴性症状持续存在，与其大脑前额叶多巴胺(DA)的相对缺乏及5-HT功能不足有关。Weinberger报道SCZ患者的前额叶脑血流明显低于对照组，首次提出了SCZ前额叶功能低下的观点。随后很多研究都证实，SCZ确有前额叶功能低下而呈现阴性症状。同时还发现，前额叶皮层能够调节皮层下结构的DA功能，故前额叶功能低下可能导致皮层下DA功能亢进。据此，有可能是皮层额叶DA功能低下导致阴性症状，皮层下DA功能亢进产生阳性症状。临床上几乎每位SCZ患者都同时存在阳性症状和阴性症状。因此，对于SCZ的治疗，需要寻找一种既能提高皮层额叶DA功能，又能降低皮层下DA功能亢进的药物，即既能提高皮层D1受体，又能阻滞皮层下D2受体的药物。然而，迄今尚未发现有这样的药物。国内外研究者还在不停地寻找治疗SCZ阴性、情感和认知症状的药物。这也是现有治疗SCZ药物无论是FGAs还是SGAs的弊端所在。帕利哌酮(paliperidone)，又名9⁃羟利培酮，是利培酮的活性代谢产物，有较强的D2受体和5-HT2A受体阻断作用，主要通过阻断中脑边缘DA通路的D2受体发挥抗精神病效应，理论上可以缓解精神病性阳性症状，同时改善阴性、认知和情感症状。但是临床实践发现，其对阴性和认知症状的改善作用很局限。帕利哌酮的化学结构与利培酮类似，但其受体选择性与利培酮有差异。多数报道指出，帕利哌酮的疗效优于利培酮。尽管如此，中高剂量使用帕利哌酮时也会表现出与利培酮相似的严重不良反应，包括泌乳素水平升高导致的闭经、泌乳和全身多系统毒副作用，锥体外系不良反应(包括急性肌张力障碍、吞咽困难、震颤、类帕金森症、静坐不能和迟发性运动障碍等)发生率增高，以及大量使用苯海索抵抗锥体外系不良反应导致的认知损害和其他严重不良反应。不同国家批准的非典型抗精神病药物治疗SCZ的最大剂量各不相同。但是，在临床实践中，一些第一代和第二代抗精神病药物往往在没有充分循证依据下甚至超最大剂量使用，在SCZ的长期治疗中更是如此。2015年中国最新版“精神分裂症防治指南”(以下简称新指南)中建议的帕利哌酮最大治疗量为12mg/d，但临床上实际往往高于其最大治疗量使用。甚至在疗效不佳时，还会联用另一种中高剂量的SGAs或FGAs。剂量的增加可能导致更多的严重副反应，继而可能会降低患者的依从性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种低剂量抗精神病药物组合物，以在有效改善精神分裂症患者阳性症状、阴性症状、情感症状、认知症状和提高其社会功能的同时，降低药物呈剂量正相关性的严重毒副作用，提高患者的耐受性和依从性。本专利技术所述低剂量抗精神病药物组合物的活性成分为非典型抗精神病药物帕利哌酮和选择性5-HT再摄取抑制剂类药物盐酸舍曲林，所述活性成分中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.09∶1。进一步地，本专利技术所述低剂量抗精神病药物组合物中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.06∶1。本专利技术所述药物组合物中还包括有与所述活性成分组合使用的医药学上可接受的药用载体或赋形剂。本专利技术所述药物组合物以口服制剂形式存在。所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂等剂型，但并不局限于以上剂型。优选地，本专利技术将所述药物组合物制备成缓释剂型。在制备本专利技术药物组合物口服制剂时，可以选择的药用载体或赋形剂包括淀粉、糊精或环糊精及各种化学修饰的环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规制药辅料，制剂制备工艺属制药领域常规技术，本专利技术对此不作限定。本专利技术还提供了所述低剂量抗精神病药物组合物在制备抗精神病药物中的应用。进而，本专利技术所述低剂量抗精神病药物组合物的给药途径为口服给药。本专利技术的低剂量抗精神病药物组合物按照其活性成分中帕利哌酮计的使用剂量为3～4.5mg/d。其中，帕利哌酮的使用剂量低于新指南及药物说明书中的建议剂量。需要说明的是，上述帕利哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种低剂量抗精神病药物组合物，具有活性成分非典型抗精神病药物帕利哌酮和选择性5‑HT再摄取抑制剂类药物盐酸舍曲林，所述活性成分中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.09∶1。

【技术特征摘要】
1.一种低剂量抗精神病药物组合物，具有活性成分非典型抗精神病药物帕利哌酮和选择性5-HT再摄取抑制剂类药物盐酸舍曲林，所述活性成分中，帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.09∶1。2.根据权利要求1所述的低剂量抗精神病药物组合物，所述帕利哌酮与盐酸舍曲林的重量比为0.03∶1至0.06∶1。3.根据权利要求1或2所述的低剂量抗精神病药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：郎小娥，徐勇，李鸿博，薛晓燕，侯鑫，宋苗，何潇，闫欣，柴娜，
申请(专利权)人：山西医科大学第一医院，
类型：发明
国别省市：山西,14