The present invention relates to heterocyclic compounds as Bruton tyrosine kinase inhibitors and their applications. Specifically, the present invention relates to compounds shown in formula I with inhibitory activity of Bruton tyrosine kinase, pharmaceutical compositions containing formula I, and applications of the compounds in the preparation of drugs for the treatment or prevention of Bruton tyrosine kinase-related diseases or for the inhibition of Bruton tyrosine kinase.
【技术实现步骤摘要】
作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶并杂环化合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域;具体地说,本专利技术涉及具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用。
技术介绍
免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类,其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外敌的侵入。Bruton酪氨酸激酶(布鲁顿酪氨酸激酶)主要在B细胞中表达,分布于淋巴系统、造血及血液系统。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现,布鲁顿酪氨酸激酶往往会出现异常表达。布鲁顿酪氨酸激酶是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键激酶,能够调节正常B细胞的成熟、分化,也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。布鲁顿酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族,其主要成员包括布鲁顿酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(RLK)。布鲁顿酪氨酸激酶在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobulinemia,XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞),在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中,布鲁顿酪氨酸激酶为细胞分化和增值所必需基因,且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外,在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。布鲁顿酪氨酸激酶结构中包含5个主要结构域,分别是PH结构域(Pleckstrinhomology),TH结构域(Techomology),SH3结构域(Srchomology3) ...
【技术保护点】
1.式I所示化合物或其盐在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂或制备治疗或预防布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途:
【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其盐在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂或制备治疗或预防布鲁顿酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途:式中,R为氢、C1-C3低级烷基、C1-C3低级烷氧基、卤素(例如,F、Cl、Br)、氨基、取代的氨基;X为N或CR5R6;Y为C或O;当X为N时,为双键,且Y为C;当X为CR5R6时,为单键,且Y为O;或者当X为CR5R6时,为双键,且Y为C;B选自下组:任选取代的(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环基、(C6-C10)芳基或(C5-C10)芳杂环基;R1选自:H、任选取代的C1-C6烷基、NR7R8、任选取代的C6-C10芳基;R3选自:氢、任选取代的C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的苄基、任选取代的杂环基、任选取代的芳杂环基、-O-(CH)z-O-C1-C3烷基;z为1-3的整数,优选1;R4选自:氢、任选取代的C1-C6烷基、硝基、氨基、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的酰氧基、任选取代的酰氨基、任选取代的酰基;m独立为0-7,优选1-7,更优选1-3的整数;R5和R6各自独立为H、或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基);R7和R8各自独立为H、或C1-C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,B选自:R4选自:3.如权利要求1或2所述的用途,其特征在于,所述化合物如下式I-1所示:式中,A为苯环、五元或六元杂环、C3-C8环烷基或R’;当A为R’时,n为0,且R’选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C6-C10芳基甲酰基;R2选自:氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、羟基、任选取代的酰氧基、氨基、任选取代的酰氨基、任选取代的C1-C6烷基、CN、磺酸基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、羧基、任选取代的烷氧甲酰基、任选取代的苯基、任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、任选取代的吡啶基;Ra和Rb各自独立选自烷基和链烯基;n独立为0-7,优选1-7,更优选1-3的整数;X、Y、B、R1、R3、R4和m如权利要求1所限定。4.如权利要求3所述的用途,其特征在于,所述化合物如下式II-1所示:式中,B、R2、R3、R4、m和n如权利要求3所限定;或者,所述化合物如下式II-2所示:式中,B、R2、R4、R5、R6、m和n如权利要求3所限定;或者,所述化合物如下式II-3所示:式中,B、R1、R2、R3、R4、m和n如权利要求3所限定。5.如权利要求4所述的用途,其特征在于,在式II-1中,R2选自:氢、卤素、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的吡咯烷基、-NRaRb、氨基甲酰基、任选取代的酰氨基、-(CH2)o-任选取代的N-烷基哌嗪基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌啶基、o为0-2的整数,Ra和Rb各自独...
【专利技术属性】
技术研发人员:李洪林,丁健,徐玉芳,谢华,赵振江,陈海洋,刁妍妍,
申请(专利权)人:华东理工大学,中国科学院上海药物研究所,
类型:发明
国别省市:上海,31
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