治疗RNA介导的疾病的化合物和方法技术

本发明专利技术提供化合物、其组合物和其使用方法。

Compounds and methods for treatment of RNA mediated diseases

The invention provides a compound, a composition thereof and a method for its use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗RNA介导的疾病的化合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年2月1日提交的美国临时申请第62/289,671号的权益，其全文以引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及可用于调节RNA转录物的生物学以治疗各种疾病和病况的化合物和方法。本专利技术还提供鉴别结合化合物并且因此可药化的RNA转录物的方法，筛选药物候选物的方法，和测定目标RNA上的药物结合位点和/或反应位点的方法。
技术介绍
核糖核酸(RNA)按照惯例被视为基因与蛋白质之间的仅仅瞬态的媒介，其中脱氧核糖核酸(DNA)的蛋白质编码部分转录成RNA，所述RNA接着翻译成蛋白质。RNA被认为缺乏规定的三级结构，并且即使在三级结构存在时，其也被认为基本上与RNA的作为瞬态信使的功能无关。这种理解受到如下认知的挑战：RNA(包括非编码RNA(ncRNA))在细胞中起着众多关键调节作用，并且RNA可以具有复杂并且规定的三级结构。所有哺乳动物疾病最终都由转录物组介导。就信使mRNA(mRNA)是转录物组的一部分并且所有蛋白质表达都衍生自mRNA而言，有可能通过调节相关蛋白质的表达和通过转而调节相应上游mRNA的翻译来干预蛋白质介导的疾病。但mRNA仅是转录物组的一小部分：其它转录的RNA也直接通过RNA结构(例如，核糖核蛋白)的结构和功能以及经由蛋白质表达和作用来调节细胞生物学，包括(但不限于)miRNA、lncRNA、lincRNA、snoRNA、snRNA、scaRNA、piRNA、ceRNA和假基因。在这个阶段干预的药物有可能调节任何和所有的细胞过程。在大多数情况下，例如反义RNA或siRNA的现有治疗形态尚未克服例如药物递送、吸收、向目标器官的分布、药代动力学和细胞渗透的重大挑战。相比之下，小分子长期以来成功地越过这些屏障，并且使其适用作药物的这些品质容易通过一系列类似物优化以克服此类挑战。鲜明对比之下，不存在针对结合到通常在细胞内部少得多的RNA目标筛选小分子的得到验证的一般方法。应用小分子作为产生治疗益处的RNA的配体得到药物发现团体的关注极少或尚未得到其关注。用小分子调节剂靶向RNA转录物组代表了治疗多种RNA介导的疾病的未被开发的治疗方法。因此，仍需要开发可用作治疗剂的小分子RNA调节剂。附图说明图1展示了钩连和点击(PEARL-seq；RNA连接的邻位增强活化)方法的基本步骤。小分子配体结合到目标RNA结构(此处是茎-环特征)，连接到小分子的修饰部分(Rmod)与目标RNA的邻近2'-OH形成共价键，并且后续变性和测序展现了修饰的位置。图2展示了三种广泛类型的本文所描述化合物的一般结构：I型、II型和III型，所述化合物在任选的即点基团的存在或位置方面不同。(RNA配体＝与折叠RNA的小分子结合剂；X＝键联；系链＝连接RNA配体与RNA弹头；RNA弹头＝使核糖上的2'-OH基团酰化或磺酰化的一系列亲电子试剂；ClickGrp.＝实现包括测序的拉下和聚焦分析的即点基团。)图3展示了三种广泛类型的本文所描述RNA共轭物的一般结构：I型、II型和III型，所述RNA共轭物在任选的即点基团的存在或位置方面不同。目标RNA经由与目标RNA的核糖上的2'-OH基团之一的共价键共价共轭到RNA弹头或修饰部分。图4展示了如下流程：例示性钩连和点击化合物(此处是系拴到包含携有羰基(咪唑基)酰化基团和叠氮基甲基即点基团的吡啶的修饰部分的茶碱)结合到目标RNA，使其酰化(“钩连”其)，并且接着经历与结合到生物素的4-二苯并环辛炔醇(DIBO)基团的点击反应，用于用抗生物素蛋白或其它生物素结合蛋白的另一拉下程序。图5展示了用于组装I型化合物的通过酰胺键来接合的组分的通用化流程。图6展示了用于组装II型化合物的通过酰胺键来接合的组分的通用化流程。图7展示了用于组装III型化合物的通过酰胺键来接合的组分的通用化流程。图8展示了用于组装I型化合物的通过酰胺键来接合的组分的通用化流程(相对于图5方向性逆转)。图9展示了用于组装II型化合物的通过酰胺键来接合的组分的通用化流程(相对于图6方向性逆转)。图10展示了用于组装III型化合物的通过酰胺键来接合的组分的通用化流程(相对于图7方向性逆转)。图11展示了用于组装I型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺键和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚键来接合的组分的通用化流程。图12展示了用于组装II型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺键和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚键来接合的组分的通用化流程。图13展示了用于组装III型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺键和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚键来接合的组分的通用化流程。图14展示了用于组装I型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。图15展示了用于组装II型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。图16展示了用于组装III型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。图17展示了用于组装I型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚来接合的组分的通用化流程。图18展示了用于组装II型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚来接合的组分的通用化流程。图19展示了用于组装III型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚来接合的组分的通用化流程。图20展示了用于组装I型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。图21展示了用于组装II型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。图22展示了用于组装III型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。图23展示了用于组装I型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚来接合的组分的通用化流程。图24展示了用于组装II型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚来接合的组分的通用化流程。图25展示了用于组装III型化合物的通过RNA配体与系链之间的醚和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的醚来接合的组分的通用化流程。图26展示了用于组装I型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。这种方法利用二酸系链，即在每一端上携有羧酸的系链。图27展示了用于组装II型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。这种方法利用二酸系链，即在每一端上携有羧酸的系链。图28展示了用于组装III型化合物的通过RNA配体与系链之间的酰胺和系链与RNA弹头(修饰部分)之间的酰胺来接合的组分的通用化流程。这种方法利用二酸系链，即在每一端上携有羧酸的系链。图29展示了用于组装I型化合物的通过RNA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.01 US 62/289,6711.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐；其中：配体是小分子RNA结合剂；T1是二价系链基团；并且Rmod是RNA修饰部分。2.一种式II化合物，或其药学上可接受的盐；其中：配体是小分子RNA结合剂；T1和T2中的每一个独立地是二价系链基团；Rmod是RNA修饰部分；并且并且RCG是即点基团。3.一种式III化合物，或其药学上可接受的盐；其中：配体是小分子RNA结合剂；T1是三价系链基团；T2是二价系链基团；Rmod是RNA修饰部分；并且RCG是即点基团。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中配体选自由以下组成的群组：大环内酯、生物碱、氨基糖苷、四环素、选自图34中所示的那些的SMN2配体、截短侧耳素、茶碱或其类似物、ribocil或其类似物、被取代的蒽、被取代的三蝶烯、噁唑烷酮以及CPNQ或其类似物；其中配体可以任选地被一或多个取代基取代。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中配体选自由以下组成的群组：红霉素、阿奇霉素、黄连素、巴马亭、巴龙霉素、新霉素、卡那霉素、多西环素、氧四环素、截短侧耳素、茶碱或其类似物、ribocil或其类似物、NVS-SM1、被取代的蒽、被取代的三蝶烯、利奈唑胺、特地唑胺以及CPNQ或其类似物；其中配体可以任选地被1、2、3或4个取代基取代。6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中T1选自图46到53中所示的那些。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·C·彼得，J·G·巴尔萨姆，N·库比查，
申请(专利权)人：阿拉基斯医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US