一种1-氟-环戊甲酸的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成技术领域，提供了一种1‑氟‑环戊甲酸的合成方法。该合成方法包括：(1)氟代反应：以1‑羟基环戊甲酸甲酯为原料在有机溶剂中与(2‑氯‑1,1,2‑三氟乙基)二乙胺反应得到1‑氟代环戊甲酸甲酯；(2)水解反应：以1‑氟代环戊甲酸甲酯为原料在碱存在下水解反应得到1‑氟代环戊甲酸。该合成方法的反应路线短，操作简单，原料成本低，适合于工业放大生产。

A synthetic method of 1- fluoro cyclopentane acid

The invention belongs to the field of organic synthesis technology, and provides a method for synthesizing 1 - fluoropentyl cyclopentane. The synthetic methods include: (1) fluorination reaction: 1) fluorination reaction: 1) chlorocyclopentanoic acid methyl ester is used as raw material to react with (2 chloro 1, 1, 2 trifluoroethyl) diethylamine in organic solvent to obtain 1 fluorocyclopentanoic acid methyl ester; (2) hydrolysis reaction: 1 fluorocyclopentanoic acid methyl ester is used as raw material to hydrolyze in the presence of alkali to obtain 1 fluorocyclopentanoic acid methyl ester. Acid. The synthetic method has the advantages of short reaction route, simple operation and low raw material cost, and is suitable for industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种1-氟-环戊甲酸的合成方法
本专利技术属于有机合成
，具体地说，涉及一种1-氟-环戊甲酸的合成方法。
技术介绍
到目前为止，合成1-氟-环戊甲酸的文献只有二篇。BECK,HilaryPlake等人用环戊甲酸乙酯在-78℃与二异丙胺基锂反应拔氢，然后与N-氟代双苯磺酰胺得到1-氟-环戊甲酸乙酯，经水解得到1-氟-环戊甲酸。该路线需用低温无水无氧反应，而且使用了高度易燃的正丁基锂溶液，致使整个路线不适合放大生产(WO2015/129926)。反应路线如式(1)下：另外Hoffmann-LaRoche公司也是用环戊甲酸乙酯在-78℃与二异丙胺基锂反应拔氢，然后通过氯酰氟气体1-氟-环戊甲酸乙酯，经水解得到1-氟-环戊甲酸。该方法除存在上述问题外，还要向反应釜中通过氯酰氟气体，此路线更不适合工业放大生产(US4808734)。反应路线如式(2)下：总体来说，目前合成1-氟-环戊甲酸的方法存在：无水无氧条件操作要求高，不利于工业放大等问题。
技术实现思路
针对现有技术中上述的不足，本专利技术的目的在于提供了一种1-氟-环戊甲酸的合成方法；该合成方法的反应路线短，操作简单，原料成本低，适合于工业放大生产。为了达到上述目的，本专利技术采用的解决方案是：一种1-氟-环戊甲酸的合成方法，包括：(1)氟代反应：以1-羟基环戊甲酸甲酯为原料在有机溶剂中与(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺反应得到1-氟代环戊甲酸甲酯；(2)水解反应：以1-氟代环戊甲酸甲酯为原料在碱存在下水解反应得到1-氟代环戊甲酸。本合成方法的反应路线如下所示：具体地，步骤(1)包括：将1-羟基环戊甲酸甲酯与(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺按照摩尔比为1:1.5-3.0在有机溶剂中反应；接着依次淬灭，萃取，水洗，干燥，浓缩得到1-氟代环戊甲酸甲酯。其中，有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃中的一种。步骤(2)包括：将1-氟代环戊甲酸甲酯溶于水中，按照1-氟代环戊甲酸甲酯与碱的摩尔比为1:2.0-3.0加入碱反应至原料消失；接着依次调酸，萃取，浓缩得到所述1-氟-环戊甲酸。其中，碱包括氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠中的一种。本专利技术提供的一种1-氟-环戊甲酸的合成方法的有益效果是：本专利技术提供的该种1-氟-环戊甲酸的合成方法，以便宜易得的原料，依次经过氟代反应和水解反应两步反应得到1-氟代环戊甲酸。整个反应路线短，操作简单，原料成本低，适合于工业放大。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下结合实施例对本专利技术的特征和性能作进一步的详细描述。实施例1：1-氟代环戊甲酸甲酯的制备：将1-羟基环戊甲酸甲酯463g(2.10mol，1.0eq)溶于二氯甲烷2L中，降温至0℃以下；将(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺595g(3.15mol，1.5eq)溶于二氯甲烷2L中滴入，保持内温小于0℃。加毕，混合物于20℃-30℃搅拌12h。将反应液缓缓倒入4L冰水，分液，水相二氯甲烷萃取(400ml*2),合并有机相，饱和食盐水洗一次(400ml)，有机相浓缩干，得棕色油状物520g，收率>100％1HNMR(401MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.5Hz,5H),5.22(dd,J＝11.9,4.4Hz,2H),2.73–2.43(m,1H),2.44–1.53(m,6H).实施例2：1-氟代环戊甲酸的制备：将1-氟代环戊甲酸甲酯77g(0.35mol，1.0eq)溶于3N氢氧化钠(350ml)水溶液中，于20-30℃反应8h。水相用3N盐酸调到4左右EA萃取(200ml*3)有机相浓缩至干，过柱纯化，得无色油状物36g，收率80％。1HNMR(401MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),2.36–2.04(m,4H),2.00–1.68(m,4H).以上所述仅为本专利技术的优选实施例而已，并不用于限制本专利技术，对于本领域的技术人员来说，本专利技术可以有各种更改和变化。凡在本专利技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑氟‑环戊甲酸的合成方法，其特征在于：包括：(1)氟代反应：以1‑羟基环戊甲酸甲酯为原料在有机溶剂中与(2‑氯‑1,1,2‑三氟乙基)二乙胺反应得到1‑氟代环戊甲酸甲酯；(2)水解反应：以1‑氟代环戊甲酸甲酯为原料在碱存在下水解反应得到1‑氟代环戊甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种1-氟-环戊甲酸的合成方法，其特征在于：包括：(1)氟代反应：以1-羟基环戊甲酸甲酯为原料在有机溶剂中与(2-氯-1,1,2-三氟乙基)二乙胺反应得到1-氟代环戊甲酸甲酯；(2)水解反应：以1-氟代环戊甲酸甲酯为原料在碱存在下水解反应得到1-氟代环戊甲酸。2.根据权利要求1所述的1-氟-环戊甲酸的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃中的一种。3.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭丰华，宁兆伦，魏庚辉，陈国龙，
申请(专利权)人：成都道合尔医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51