一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层及制备方法技术

本发明专利技术提供了一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层及制备方法，其中，最涂层由抗凝血药物和药物载体（水溶性壳聚糖及交联剂京尼平）构成；中间层涂层由抗细胞增殖脂溶性药物和药物载体（聚合物PLCL及交联剂HDI）构成；最外侧涂层由抗凝血药物、促内皮化药物，药物载体（水溶性壳聚糖及交联剂京尼平）构成，且只在支架里侧制备该层，本发明专利技术采用浸涂法制备涂层，工艺简单，对设备要求低，制备的三层载药聚合物涂层可实现不同药物的时序性释放，减少前期和后期血栓的形成，促进内皮化，抑制平滑肌细胞的增殖，降低支架内再狭窄率，同时中间层弹性体涂层完全包裹住支架本体，减少支架在压握和扩张后的损伤，提高支架的径向支撑性能。

Multifunctional coating of biodegradable polymer scaffold and preparation method thereof

The invention provides a multifunctional coating and a preparation method of a biodegradable polymer scaffold, in which the most coating is composed of anticoagulant drugs and drug carriers (water-soluble chitosan and crosslinking agent genipin); the middle coating is composed of anti-cell proliferation lipid-soluble drugs and drug carriers (polymer PLCL and crosslinking agent HDI). The outer coating is composed of anticoagulant drugs, endothelium-promoting drugs, drug carriers (water-soluble chitosan and cross-linking agent genipin), and the coating is prepared only in the inner side of the scaffold. The coating is prepared by dipping method, with simple process and low equipment requirements. The prepared three-layer drug-loaded polymer coating can realize different drugs. Time-series release can reduce thrombus formation, promote endothelialization, inhibit the proliferation of smooth muscle cells and reduce restenosis rate. Meanwhile, the elastomer coating in the middle layer completely encapsulates the stent body, reduces the damage of the stent after compression and expansion, and improves the radial support performance of the stent.

【技术实现步骤摘要】
一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层及制备方法
本专利技术属于植入医疗器械
，具体涉及一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层及制备方法。
技术介绍
世界卫生组织研究表明，冠状动脉疾病将成为人类死亡的主要原因，冠状动脉疾病的主要表现形式为血管内壁腔上出现粥样斑块。目前，治疗冠状动脉疾病最有效的方式是药物洗脱支架（Drug-elutingstents，DES）。DES本体的金属会长期存留在人体血管内，阻碍后期血管的重建，引发一系列的并发症，如晚期血栓和过敏反应。生物可降解支架（Bioresorbablestents，BRS）给病变狭窄血管提供径向支撑，随后逐渐降解，理论上能够解决DES出现的问题。然而，大量的临床结果显示，BRS引起的晚期血栓率要高于DES，因此需要改进。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术公开了一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层及制备方法，采用浸涂法在支架表面制备三层均匀的药物聚合物涂层，载有多种不同的药物，最内侧涂层的功能是降低晚期血栓的形成，中间层涂层的功能是抑制平滑肌细胞的增殖，防止支架内再狭窄，内外表面涂层的功能是降低早期血栓的形成和促进内皮化；中间层弹性体涂层完全包裹住支架本体，减少支架在压握和扩张过程后的损伤，提高支架的径向支撑性能。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层，所述涂层分为三层，最紧贴支架本体的为载抗凝血药物涂层，中间层载抗细胞增殖脂溶性药物涂层和表面抗凝血药物、促内皮化药物涂层，所述表面抗凝血药物、促内皮化药物涂层只覆盖支架内侧。所述支架本体的材料为高分子聚合物，具体为PLLA或PLGA。最内层涂层使用的抗凝血药物为SZ-21、肝素、水蛭素、磷酸胆碱等其中一种，聚合物载体为水溶性壳聚糖，交联剂为京尼平。所述中间层涂层使用的抗增殖药物可为雷帕霉素、依维莫司、紫杉醇等其中一种，聚合物载体为聚L-丙交酯-己内酯（PLCL），交联剂为六亚甲基二异氰酸酯（HDI）。所述表面涂层使用的抗凝血药物可为SZ-21、肝素、水蛭素、磷酸胆碱等其中一种，使用的促内皮化药物为VEGF，聚合物载体为水溶性壳聚糖，交联剂为京尼平。在制备涂层之前将所述聚合物支架依次放入70%异丙醇/30%超纯水溶液、超纯水中分别超声振荡清洗2-5min，去除支架表面的灰尘杂质，然后在洁净台中用高纯氮气吹干备用。所述最内侧涂层制备方法为：将所述聚合物支架浸润在含有抗凝血药物、0.5%-1.0%水溶性壳聚糖、0.5%-2%京尼平的水溶液中2-10min，取出放入真空干燥箱中干燥。所述中间层涂层制备方法为：将所述聚合物支架浸润在含有抗增殖药物、0.5%-1%PLCL、0.1%-0.2%HDI的二氯甲烷溶液中1-5min，取出放入90-120℃的真空干燥箱中干燥12-48h。所述表面涂层制备方法为：将所述聚合物支架的外侧用聚四氟乙烯薄膜包裹住，然后浸润在含有抗凝血药物、促内皮化药物、0.5%-1.0%水溶性壳聚糖、0.5%-2%京尼平的水溶液中2-10min，取出放入真空干燥箱中干燥，支架外表面与内壁均形成涂层。本专利技术的有益效果是：本专利技术所述的一种基于生物可降解聚合物支架的多功能涂层制备方法，制备工艺简单，对设备要求低，制备的多功能涂层可以实现不同药物的时序性释放，减少前期和后期血栓的形成，促进内皮化，抑制平滑肌细胞的增殖，降低支架内再狭窄率，同时中间层弹性体涂层完全包裹住支架本体，减少支架在压握和扩张后的损伤，提高支架的径向支撑性能。附图说明图1为生物可降解聚合物支架多功能涂层的剖面图；图2为生物可降解聚合物支架多功能涂层的剖面结构示意图；图3为生物可降解聚合物支架多功能涂层的工艺流程图；图4为生物可降解聚合物支架多功能涂层的制备方法流程图。附图标记列表：10为支架本体、11为中间弹性层（PLCL和HDI交联固化）、12为抗增殖药物、13为最内、外侧聚合物（壳聚糖和京尼平交联固化）、14为促内皮化药物、15为抗凝血药物。具体实施方式下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本专利技术，应理解下述具体实施方式仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。本专利技术提供了一种生物可降解聚合物支架多功能涂层及制备方法，如图1-4所示，制备的多功能涂层可以实现不同药物的时序性释放，减少前期和后期血栓的形成，促进内皮化，抑制平滑肌细胞的增殖，降低支架内再狭窄率，同时中间层弹性体涂层完全包裹住支架本体，减少支架在压握和扩张后的损伤，提高支架的径向支撑性能。所述聚合物血管支架的本体材料为PLLA。将所述聚合物支架依次放入70%异丙醇/30%超纯水溶液、超纯水中分别超声振荡清洗2-5min，去除支架表面的灰尘杂质，然后在洁净台中用高纯氮气吹干备用。所述最内侧涂层制备方法如下：将水溶性壳聚糖配成1%（w/v）的水溶液，待溶解完全后，向溶解好的壳聚糖溶液中加入一定量的京尼平，使其占溶液的浓度为1%（w/v），磁力搅拌48h，使壳聚糖和京尼平充分反应；再称取一定量的SZ-21溶解，使其占溶液的浓度为0.5%（w/v），将聚合物支架浸润到上述溶液中2min后取出，放入37℃真空干燥箱中干燥24h。所述中间层涂层制备方法如下：将PLCL配成1%（w/v）的二氯甲烷溶液，待溶解完全后，向溶解好的PLCL溶液中加入一定量的HDI，使HDI与PLCL的比值为1:10，磁力搅拌2h，使PLCL和HDI充分反应；再称取一定量的雷帕霉素溶解，使其占溶液的浓度为1%（w/v），将制备有最内侧涂层的聚合物支架浸润到上述溶液中1min后取出，放入100℃真空干燥箱中干燥24h。所述表面涂层制备方法如下：将水溶性壳聚糖配成1%（w/v）的水溶液，待溶解完全后，向溶解好的壳聚糖溶液中加入一定量的京尼平，使其占溶液的浓度为1%（w/v），磁力搅拌48h，使壳聚糖和京尼平充分反应；再称取一定量的SZ-21、VEGF溶解，使其占溶液的浓度均为0.5%（w/v），将上述制备好中间层的聚合物支架外侧用聚四氟乙烯薄膜包裹住，再浸润到上述溶液中2min后取出，放入37℃真空干燥箱中干燥24h，支架外表面与内壁均形成涂层，如图2为支架的剖面结构示意图，每根支撑架的剖面为方形，从图2可以看出，在支撑架的外侧表面是没有抗凝血药物、促内皮化药物涂层的，其余三个面都有，使得载有抗增殖药物的第二层涂层接触到血管壁，这种结构能够达到抑制平滑肌细胞增殖，支架达到有效扩张血管的效果。本专利技术的实施例提供的一种基于生物可降解聚合物支架的多功能涂层制备方法，制备工艺简单，对设备要求低，在聚合物支架表面制备的多功能涂层具有较少前期和后期血栓的形成，促进内皮化，抑制平滑肌细胞的增殖，降低支架内再狭窄率和提高支架径向支撑力的效果。本专利技术方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层，其特征在于，所述涂层分为三层，最紧贴支架本体的为载抗凝血药物涂层，中间层载抗细胞增殖脂溶性药物涂层和抗凝血药物、促内皮化药物涂层，所述抗凝血药物、促内皮化药物涂层覆盖支架内侧。

【技术特征摘要】
1.一种生物可降解聚合物支架的多功能涂层，其特征在于，所述涂层分为三层，最紧贴支架本体的为载抗凝血药物涂层，中间层载抗细胞增殖脂溶性药物涂层和抗凝血药物、促内皮化药物涂层，所述抗凝血药物、促内皮化药物涂层覆盖支架内侧。2.根据权利要求1所述的生物可降解聚合物支架的多功能涂层，其特征在于，支架本体为聚合物材料，具体为聚合物PLLA或PLGA。3.根据权利要求1所述的生物可降解聚合物支架的多功能涂层，其特征在于，所述最内侧涂层中使用的抗凝血药物为SZ-21、肝素、水蛭素、磷酸胆碱的其中一种，聚合物为水溶性壳聚糖，交联剂为京尼平。4.根据权利要求1所述的生物可降解聚合物支架的多功能涂层，其特征在于，所述中间层涂层中使用的抗增殖药物为雷帕霉素、依维莫司、紫杉醇的其中一种，聚合物为聚L-丙交酯-己内酯（PLCL），交联剂为六亚甲基二异氰酸酯（HDI）。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：倪中华，赵古田，李凤芹，冯滢滢，许天楚，王健，
申请(专利权)人：南京永明医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32