一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物，包括PI3K/AKT信号通路抑制剂和化疗药物，进一步还包括靶向CD20的单抗，如利妥昔单抗。本发明专利技术提供的药物组合物特别适合用于复发/难治性B细胞淋巴瘤的治疗。鉴于肿瘤干细胞(Cancer Stem Cell，CSC)在转移和耐药过程中的关键作用，本发明专利技术提出了一种新的应对CSC的促分化治疗(Pro‑Differentiation Therapy，PDT)策略，即确定维持干细胞干性的决定性信号传导通路，然后通过干扰该通路来促进CSC分化。分化的细胞最终会对常规疗法(如化疗)敏感。在这种情况下，PI3K/AKT信号通路抑制剂联合R‑CHOP方案对耐药性弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B‑Cell Lymphoma，DLBCL)的治疗有良好的效果。

Pharmaceutical composition for treating B cell lymphoma

The invention discloses a pharmaceutical composition for treating B-cell lymphoma, including PI3K/AKT signaling pathway inhibitors and chemotherapeutic drugs, and further includes monoclonal antibodies targeting CD20, such as rituximab. The pharmaceutical compositions provided by the present invention are particularly suitable for the treatment of relapsed / refractory B cell lymphoma. In view of the key role of Cancer Stem Cell (CSC) in the process of metastasis and drug resistance, the present invention proposes a new strategy of Pro Differentiation Therapy (PDT) for CSC, that is, to determine the decisive signal transduction pathway for maintaining stem cell dryness, and then to promote CSC by interfering with the pathway. Differentiation. Differentiated cells will eventually be sensitive to conventional therapies, such as chemotherapy. In this case, PI3K/AKT signaling pathway inhibitor combined with R CHOP regimen has a good effect on the treatment of drug-resistant diffuse large B cell lymphoma (DLBCL).

【技术实现步骤摘要】
一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物
本专利技术涉及一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物，尤其涉及一种治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的药物组合物。
技术介绍
耐药性问题一直是癌症治疗中的一大困扰，这种获得性耐药至少部分来源于肿瘤内部的细胞类型异质性，包括各种快速生长的分化癌细胞和极少数生长缓慢的癌症干细胞(CancerStemCell，CSC)。虽然肿瘤传统疗法，如放疗和化疗等，能消除肿瘤中大多数的分化细胞，但癌症干细胞却依然存活着，这可能是促进耐药性发展的一个重要原因。CSC最初在白血病中被发现，比例极低，但可播种新肿瘤，后续进一步在实体瘤中得到证实。CSC具有特定的膜蛋白标志物，具有自我更新、分化和静息能力，以及与耐药、复发和转移高度相关的特征。因此，本领域技术人员一直致力于研发一种传统疗法和CSC特异性疗法的组合疗法。累积数年或数十年的一系列遗传学事件，包括癌基因的激活或过表达，和/或抑癌基因的低表达或缺失表达，最终均可导致肿瘤的发生和发展。随着肿瘤的进展，肿瘤逐渐丧失分化表型，并获得干细胞样特征，CSC比例增加，导致肿瘤远处转移，以及对治疗的耐药。然而，目前通过间接减缓CSC生长或直接清除CSC来逆转耐药的各种尝试均远未取得成功，包括通过CSC依赖性的信号传导分子(Wnt/β-连环蛋白、Hedgehog、Notch、NF-κB、FAK、PTEN、Nanog和JAK/STAT等)抑制剂、肿瘤微环境调节剂、通过CD44靶向纳米颗粒药物或CD133靶向免疫疗法，以及分化疗法。值得注意的是，用全反式维甲酸(ATRA)/三氧化二砷(ATO)药物治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的分化疗法并非直接针对CSC。APL以表达PML/RARA融合基因产物为特征，而仅仅应用ATRA通过诱导PML/RARα的降解、细胞凋亡和终端分化，就可实现APL患者约85％的完全缓解率。但是，该分化治疗方案对其他造血系统恶性肿瘤和实体瘤尤其是它们的CSC是无效的。目前，特异性靶向CSC的分化治疗方案主要采用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如辛二酰苯胺异羟肟酸)和组蛋白甲基转移酶抑制剂(如EZH2抑制剂)，然而，这些表观遗传学药物仍处于研究的早期阶段，且它们的副作用仍需后续进一步评估。SOX2是一种细胞干性相关转录因子，对于胚胎干细胞和诱导多能干细胞的干性维持至关重要。然而，SOX2在肿瘤细胞中的表达却可促进肿瘤增殖、侵袭转移，诱导治疗耐药，对肿瘤治疗带来非常不利的影响。针对SOX2的表达调控研究，主要集中于非编码RNA对SOX2的调控，而对于SOX2的转录调控和翻译后修饰的报道则很少。另外，PI3K/AKT信号通路不仅在肿瘤发生、肿瘤进展和耐药性方面发挥重要调控作用，而且对CSC的调控也飞回重要作用。有报道表明，PI3K/AKT信号通路的激活可通过调控SOX2的甲基化(K119位)和磷酸化(T118位)开关，而抑制SOX2的泛素化，从而增加SOX2的蛋白稳定性。非霍奇金淋巴瘤(NHL)引起的肿瘤患者死亡率已位列与肿瘤相关死亡率的前十位，其中的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是又是NHL最常见的亚型，占所有成人淋巴瘤的30％。根据基因表达谱分析结果目前将DLBCL又进一步细分为三种不同的亚亚型：生发中心B细胞样(GCB)、活化B细胞样(ABC)和比例更低(10-20％)的原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)。尽管一半以上的DLBLC患者可以通过R-CHOP(利妥昔单抗/R、环磷酰胺/C、多柔比星/H、长春新碱/O和强的松/P)方案治愈，但是多达三分之一的患者最终复发。这些患者剩余可供选择的治疗方案，包括高剂量化疗和自体干细胞移植，其效果及其有限，成功率极低，最终导致死亡。因此，迫切需要开发新的治疗复发/难治性DLBCL的方法。
技术实现思路
有鉴于现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种治疗B细胞淋巴瘤的方法及其药物，特别是针对复发/难治性B细胞淋巴瘤的治疗方法及其药物。为实现上述目的，本专利技术通过大量的实验研究找到了一种针对CSC的独特治疗策略，称为促分化疗法(pro-differentiationtherapy，PDT)，该方法的治疗机理如图80所示。简而言之，在RCHO耐药的DLBCL细胞中，BCR-和TCF-3/SHP-1介导的Syk、整合素、CCR7和FGFR1/2多种信号分子均可以激活PI3K/AKT通路，进而增强SOX2磷酸化和减少SOX2甲基化，从而稳定SOX2不被泛素化降解，最终，上调的SOX2可通过CDK6或FGFR1/2(取决于耐药DLBCL细胞的亚型)提高癌症干细胞(CSC)的比例，延长了CSC的存活时间，从而诱导DLBCL细胞对RCHO的耐药。当与R-CHOP联合用药时，PI3K/AKT信号通路抑制剂通过加速SOX2的泛素化降解，进而促进CSC的分化，导致原来耐药的DLBCL细胞对R-CHOP治疗异常敏感，最终完全逆转耐药。基于上述的治疗原理，本专利技术首先提供了一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物，包括促进CSC分化的药物和化疗药物。进一步，所述治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物包括PI3K/AKT信号通路抑制剂和化疗药物。进一步，所述化疗药物还可以是任意一种或多种对肿瘤有效的化疗药物。优选地，所述化疗药物选自环磷酰胺(C)、多柔比星(H)和长春新碱(O)中的一种或几种；在本专利技术的一种优选实施方式中，所述化疗药物为前述三种药物和激素药物强的松(P)的组合。优选地，所述治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物还包括靶向CD20的单抗，包括但不限于利妥昔单抗(Rituximab，R)。进一步，所述治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。进一步，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂可选自PI3K抑制剂和AKT抑制剂；更进一步，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂可以是PI3K/AKT上游和下游的相关蛋白的抑制剂。进一步，所述PI3K抑制剂为广谱型PI3K抑制剂或亚型特异性PI3K抑制剂；所述PI3K抑制剂包括但不限于：噻吩并嘧啶类及其衍生物、噻吩并吡喃类及其衍生物、嘧啶类及其类似物、喹唑酮类及其类似物、双烯酮类及其类似物、咪唑并喹啉类及其类似物、咪唑并吡啶类及其衍生物、噻唑烷二酮类及其衍生物、Pyridofuropyrimidines及其类似物。优选地，所述PI3K抑制剂选自IPI-145(INK1197，duvelisib)、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其前药中的一种或多种；IPI-145(INK1197，duvelisib)是一种选择性PI3Kδ/γ抑制剂，duvelisib具有如下式I所示的化学结构：进一步，所述AKT抑制剂包括但不限于：PH结构域抑制剂、变构抑制剂、ATP竞争性抑制剂，如MK-2206、GSK690693、Ipatasertib(GDC-0068)等。在本专利技术的一种实施方式中，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂为PI3K/AKT上游蛋白抑制剂，优选自FAK抑制剂、Syk抑制剂和Src抑制剂中的一种或几种；所述FAK抑制剂优选自PF-573228(式II)、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其前药中的一种或多种，所述Syk抑制剂优选自R788(Fostamatinib，式III)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，包括PI3K/AKT信号通路抑制剂和化疗药物。

【技术特征摘要】
1.一种治疗B细胞淋巴瘤的药物组合物，其特征在于，包括PI3K/AKT信号通路抑制剂和化疗药物。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括靶向CD20的单抗。3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述靶向CD20的单抗为利妥昔单抗。4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体或赋形剂。5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述化疗药物选自环磷酰胺、多柔比星和长春新碱中的一种或几种。6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂选自PI3K抑制剂、AKT抑制剂或PI3K/AKT上游和下游的相关蛋白的抑制剂。7.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂选自duvelisib、其衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和其前药。8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂选自FAK抑制剂、Syk抑制剂和Src抑制剂。9.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述PI3K/AKT信号通路抑制剂选自a...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡维国，陈剑锋，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：上海,31