【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及肿瘤治疗领域，具体涉及干预癌特异linc01419的小分子核酸药物及其在肝癌靶向治疗中的应用。
技术介绍
1、长链非编码rna(long non-coding rna,lncrna)是一类序列大于200个核苷酸的非编码rna，它不具有蛋白编码能力或者有很弱的蛋白编码能力，在细胞中主要以rna的形式发挥生物学功能[1]。随着近些年人们对lncrna的研究不断深入，发现lncrna以多种多样的分子生物学机制参与了癌症的发生发展，在细胞恶性转化进程中的细胞增殖维持、细胞生长抑制逃避、细胞永生化获得、血管生成、侵袭与转移、能量代谢重编程以及免疫监管逃避等等生物学特性中都发挥着重要作用[2,3]。lncrna相比蛋白编码基因更加具有组织特异性，其在肿瘤中的异常表达和其重要的生物学功能与意义也大大扩展了肿瘤潜在诊断与治疗靶点[4]。
2、基于lncrna在肿瘤中的异常表达和发挥促癌功能的多样性分子机制，干预肿瘤相关的lncrna在细胞内的表达也是潜在的肿瘤治疗手段。相关途径包括：通过特异性sirna、aso、核酸适配体和核酶使lncrna转录本降解；通过抑制与lncrna基因启动子结合的转录因子从而改变lncrna的启动子活性来调节其转录；开发小分子或多肽，通过结合特定的结合口袋来阻断lncrna与其他蛋白质、dna、rna或复合物的结合；设计核酸适配体，通过在特定结构区域靶向lncrna，阻断其与互作分子的结合从而破坏lncrna的功能等等[5,6]。主要使用反义寡核苷酸(aso)和小干扰rna(sirna)的r
3、专利cn 111485020 a公开了采用shrna干扰linc01419的方式进行肝细胞癌的治疗，该方式可以通过干扰linc01419表达进行普通细胞水平功能研究。但是利用该方式，进一步做体内aav基因治疗等会对正常细胞(例如表达linc01419的睾丸组织)产生影响，体内毒性及副作用大。相对而言sirna治疗操作便捷，也能达到更高效的基因沉默效果，对细胞和组织毒副作用小，且目前有成熟的递送方式。
4、参考文献：
5、[1]batista pedro j,chang howard y.long noncoding rnas:cellularaddress codes in development and disease[j].cell,2013,152(6):1298-307.
6、[2]huarte m.the emerging role of lncrnas in cancer[j].nat med,2015,21(11):1253-61.
7、[3]schmitt a m,chang h y.long noncoding rnas in cancer pathways[j].cancer cell,2016,29(4):452-63.
8、[4]bhan a,soleimani m,mandal s s.long noncoding rna and cancer:a newparadigm[j].cancer res,2017,77(15):3965-81.
9、[5]schneider-poetsch t,yoshida m.along the central dogma-controllinggene expression with small molecules[j].annu rev biochem,2018,87:391-420.
10、[6]bach d h,lee s k.long noncoding rnas in cancer cells[j].cancerlett,2018,419:152-66.
11、[7]sasso j m,ambrose b j b,tenchov r,et al.the progress and promiseof rna medicine horizontal line an arsenal of targeted treatments[j].j medchem,2022,65(10):6975-7015.
12、[8]winkle m,el-daly s m,fabbri m,et al.noncoding rna therapeutics-challenges and potential solutions[j].nat rev drug discov,2021,20(8):629-51.
13、[9]debacker a j,voutila j,catley m,et al.delivery of oligonucleotidesto the liver with galnac:from research to registered therapeutic drug[j].molther,2020,28(8):1759-71.
技术实现思路
1、为解决上述不足，本专利技术以linc01419作为研究靶点，通过galnac偶联的sirna作为药物递送策略。
2、具体地，本专利技术第一方面提供了靶向linc01419的sirna在制备肝癌药物中的应用。
3、在某些实施方式中，所述sirna的靶向序列包含seq id no:6(ccucaauuuccauggcaauau)所示的核酸。
4、在某些实施方式中，所述sirna合成序列包含seq id no:15(ccucaauuuccauggcaauauuu)所示的核酸，其中，3’端悬臂uu以提高沉默效果。
5、在某些实施方式中，所述sirna包含2’-ome修饰(i2ome)和氟代修饰(i2f)；优选地，具体修饰后序列特征为：/i2omec//i2omec//i2omeu//i2omec//i2omea//i2omea//i2fu//i2omeu//i2fu//i2fc//i2fc//i2omea//i2omeu//i2omeg//i2omeg//i2omec//i2omea//i2omea//i2omeu//i2omea//i2omeu//i2omeu//i2omeu/。在某些实施方式中，所述sirna的3’端偶联三价的galnac。
6、本专利技术第二方面本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.靶向LINC01419的siRNA在制备肝癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述siRNA的靶向序列包含SEQ ID NO:6所示的核酸。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述siRNA的合成序列包含SEQ ID NO:15所示的核酸；优选地，所述siRNA包含2’-OMe修饰(i2OMe)和氟代修饰(i2F)；更优选地，修饰后序列特征为：/i2OMeC//i2OMeC//i2OMeU//i2OMeC//i2OMeA//i2OMeA//i2FU//i2OMeU//i2FU//i2FC//i2FC//i2OMeA//i2OMeU//i2OMeG//i2OMeG//i2OMeC//i2OMeA//i2OMeA//i2OMeU//i2OMeA//i2OMeU//i2OMeU//i2OMeU/。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述siRNA的3’端偶联三价的GalNAc。
5.靶向LINC01419的siRNA，其特征在于，所述siRNA的靶向序列包含SEQ ID NO:6所
6.根据权利要求5所述的siRNA，其特征在于，所述siRNA包含2’-OMe修饰(i2OMe)和氟代修饰(i2F)；优选地，具体修饰后序列特征为：/i2OMeC//i2OMeC//i2OMeU//i2OMeC//i2OMeA//i2OMeA//i2FU//i2OMeU//i2FU//i2FC//i2FC//i2OMeA//i2OMeU//i2OMeG//i2OMeG//i2OMeC//i2OMeA//i2OMeA//i2OMeU//i2OMeA//i2OMeU//i2OMeU//i2OMeU/。
7.根据权利要求5或6所述的siRNA，其特征在于，所述siRNA的3’端偶联三价的GalNAc。
8.检测LINC01419水平的试剂在制备肝癌预后评估试剂盒中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述试剂包括用于LINC01419检测的引物和/或探针。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述于LINC01419检测的引物如SEQ IDNO:3和4所示。
...【技术特征摘要】
1.靶向linc01419的sirna在制备肝癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述sirna的靶向序列包含seq id no:6所示的核酸。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述sirna的合成序列包含seq id no:15所示的核酸；优选地，所述sirna包含2’-ome修饰(i2ome)和氟代修饰(i2f)；更优选地，修饰后序列特征为：/i2omec//i2omec//i2omeu//i2omec//i2omea//i2omea//i2fu//i2omeu//i2fu//i2fc//i2fc//i2omea//i2omeu//i2omeg//i2omeg//i2omec//i2omea//i2omea//i2omeu//i2omea//i2omeu//i2omeu//i2omeu/。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述sirna的3’端偶联三价的galnac。
5.靶向linc01419的sirna，其特征在于，所述sirna的靶向序列包含seq...
【专利技术属性】
技术研发人员：何祥火，刘艳芳，宋俊娇，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：
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