哌啶类AMPK激动剂及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N‑氧化物或溶剂化物。本发明专利技术的结构如式(I)所示的化合物可能通过激活脂联素受体而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。

Piperidine AMPK agonists and their medical uses

The invention discloses a piperidine compound with AMPK activation activity, a preparation method and a medicinal use thereof. The piperidine compound is a compound shown in formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or ester or prodrug or N oxide or solvator. Compounds shown in formula (I) of the present invention may activate AMPK signaling pathway by activating adiponectin receptors, and thus can be used to prepare drugs for the prevention or treatment of AMPK-mediated diseases.

【技术实现步骤摘要】
哌啶类AMPK激动剂及其医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种具有AMPK激动活性的哌啶类化合物，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及其作为AMPK激动剂的医药用途。本专利申请要求中国专利申请(申请号201710269119.2，申请日：2017年4月18日，专利技术创造名称：具有AMPK活化作用的哌啶类化合物、其制备方法及医药用途)的优先权。
技术介绍
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009，89，1025)。然而，由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science2017，357，507)。而选择性的AMPK-β1亚基激动剂PF-249则只降血脂，但不具备降血糖活性(CellMetab.2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：

【技术特征摘要】
2017.04.18 CN 20171026911921.如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO2NH2、SO2NHR、SO2N(R)2、NHSO2R、NRSO2R、NHSO2NHR、NHSO2N(R)2、NRSO2NHR、NRSO2N(R)2、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR、C(O)NHSO2R、C(NH)NH2、C(NH)NHR、C(NH)N(R)2、F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、OH、CF3、CF2CF3、OCF3或OCF2CF3；或者，R1、R2和R3之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；或者，R6、R7和R8之中每两个与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；R是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R9稠合，R9是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R10稠合，R10是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R11稠合，R11是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R12、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NC(R13)(R14)、R15、OR15、SR15、S(O)R15、S(O)2R15、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NHC(O)OR15、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2或NHC(O)CH(CH3)NHC(O)-CH(CH3)NHR15；R12是2～5个碳的螺烷基，其每个是未取代的或被OH、(O)、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、NH(CH3)或N(CH3)2取代；R13和R14是独立选择的烷基，或者与它们所连接到的N-起是氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、S(O)2或NH替代的CH2部分；R15是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R16稠合，R16是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R17稠合，R17是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R18稠合，R18是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述烷基、烯基或炔基其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基所取代：R19、OR19、SR19、S(O)R19、S(O)2R19、NHR19、N(R19)2、C(O)R19、C(O)NH2、C(O)NHR19、C(O)N(R19)2、NHC(O)R19、NR19C(O)R19、NHSO2R19、NHC(O)OR19、SO2NHR19、SO2N(R19)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR19、OH、(O)、C(O)OH、CN、NH2、F、Cl、Br、I、CF3或CF2CF3；R19是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基或炔基；其中，所述苯基是未稠合的或与R20稠合，R20是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述杂芳基是未稠合的或与R21稠合，R21是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；所述环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基其每个是未稠合的或与R22稠合，R22是苯、杂芳烃、环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；n＝0～10；R4和R5各自是H、F或1～6个碳的烷基；或者，R4和R5与它们所连接到的原子一起形成取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；X是S(O)2、C(O)或CH2；P、Q、W、Y和Z各自是CH、N或被R6、R7和R8中的一个所取代的C，且P、Q、W、Y和Z中至少有三个不是N；R’是H、F、OH、CN、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2或1～6个碳的烷基，且R’可在哌啶环中4-氨基的α位碳或β位碳上取代。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2、R3、R6、R7和R8各自是H、R、OR、SR、S(O)R、S(O)2R、C(O)R、C(O)OH、C(O)OR、OC(O)R、NHR、N(R)2、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)N(R)2、NH(CO)R、NR(CO)R、NH(CO)OR、NR(CO)OR、NH(CO)NH2、NH(CO)NHR、NH(CO)N(R)2、NR(CO)NHR、NR(CO)N(R)2、SO...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙宏斌，汪鹏飞，刘耐欣，张佳，晏顶霏，孙更，黄亚平，姚智颖，冯志奇，程亚龙，韩立帅，吴文珍，刘胜杰，赵星，秦鹿柘，李明雷，张翔鹰，喻生琪，陈辉，赵文峰，王锦政，尤燕平，孙恒之，戴量，张艳春，袁浩亮，陈彩萍，许庆龙，温小安，柳军，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32