一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法及其产品技术

本发明专利技术公开了一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法及其产品，其制备方法包括以下步骤：（1）将羧甲基壳聚糖、大分子胶原蛋白、氨基糖苷类抗生素混合；（2）将混合液倒入模具中，静置，干燥，得到未交联的海绵状材料；（3）将未交联的海绵状材料浸泡于含EDC/NHS的无水乙醇溶液中，交联，得到复合交联海绵敷料，即抗菌敷料。本发明专利技术抗生素上的氨基与羧甲基壳聚糖和胶原蛋白中的羧基共价键合形成酰胺键的方式实现抗生素接枝于敷料基质上，并通过聚合物骨架上酰胺键在的缓慢断裂实现敷料中抗生素的缓慢释放，从而制得具有较高生物相容性、长期抗菌活性、促进伤口愈合的抗菌敷料产品。

Preparation method and product of medicine slow release antibacterial dressing

The invention discloses a preparation method of a drug sustained-release antimicrobial dressing and its products. The preparation method comprises the following steps: (1) mixing carboxymethyl chitosan, macromolecule collagen and aminoglycoside antibiotics; (2) pouring the mixture into a mould, stationary, drying, and obtaining uncrosslinked spongy materials; (2) mixing liquid into a mould to obtain uncrosslinked spongy materials. 3) The uncrosslinked sponge material was immersed in the ethanol solution containing EDC/NHS and crosslinked to obtain a composite cross-linking sponge dressing, i.e. antimicrobial dressing. The amino group on the antibiotic is covalently bonded with the carboxyl group in the carboxymethyl chitosan and collagen to form an amide bond to realize the grafting of antibiotics onto the dressing matrix, and the slow release of antibiotics in the dressing is realized by the slow breaking of the amide bond on the polymer skeleton, thereby producing a high biocompatibility and long length. Antibacterial dressing products with antibacterial activity and wound healing.

【技术实现步骤摘要】
一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法及其产品
本专利技术涉及创伤敷料，尤其是一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法及其产品。
技术介绍
为了避免伤口感染，创伤敷料应具有良好的抗菌活性。理想的抗菌敷料能够有效杀死伤口感染中的细菌或真菌，阻止细菌生物膜形成，并防止伤口在愈合、伤口检查、外科手术或换药过程中的再感染。然而，目前常用的抗菌敷料制备方法是通过物理混合小分子药物在材料中（例如授权公告号为CN201337582的中国专利公布了一种将环丙沙星通过物理混合的方式加入到壳聚糖胶液中来制备壳聚糖杀菌敷料的方法），其为伤口感染的治疗提供了一种可行的选择。然而，由于该种抗菌敷料上的抗菌药物通常在48小时内就会释放完，导致伤口组织部位短时间内抗菌药物浓度过高，抗菌药物进一步进入体内，对重要器官造成负面影响；并且，由于这些抗菌敷料的抗菌效力维持时间不超过48小时，就需要通过频繁更换敷料来维持对伤口部位的抗菌效力，增加了护理成本和患者痛苦。因此迫切需求开发一种具有长期抗菌活性的创伤敷料。近年来，采用纳米尺寸抗菌材料制备的具有长期抗菌活性的抗菌敷料也获得了越来越多的关注。例如，采用纳米银、纳米金属氧化物、碳纳米管等制备的复合敷料具有显著的抗菌和抗炎作用，并具备长期的抗菌活性（具体参考文献为：MosselhyDA,GranbohmH,HynönenU,etal.Nanosilver-silicacomposite:Prolongedantibacterialeffectsandbacterialinteractionmechanismsforwounddressings[J].Nanomaterials,2017,7(9)；DíezpascualAM,DíezvicenteAL.Woundhealingbionanocompositesbasedoncastoroilpolymericfilmsreinforcedwithchitosan-modifiedznonanoparticles[J].Biomacromolecules,2015,16(9):2631-2644；ChenY,XuP,WuM,etal.Colloidalrbc-shaped,hydrophilic,andhollowmesoporouscarbonnanocapsulesforhighlyefficientbiomedicalengineering[J].AdvancedMaterials,2014,26(25):4294）。然而，这些纳米材料的毒性不容忽视，研究表明纳米银对脾脏、肝脏和肾脏等多种器官均有明显的损害。纳米金属氧化物可引起器官损伤、渗透调节改变和免疫紊乱。此外，据报道，碳纳米管可以很容易地刺穿细胞，并可诱导促炎细胞因子的释放。因此，制备具有高生物相容性和长期抗菌活性的创伤敷料仍是临床应用的迫切要求。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，通过该制备方法制得的抗菌敷料产品不仅具有较高的生物相容性，而且同时具备长期抗菌活性和促进伤口愈合的功能。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术手段：一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，包括以下步骤：（1）将羧甲基壳聚糖、大分子胶原蛋白、氨基糖苷类抗生素溶于去离子水中，搅拌均匀，得到混合液，混合液中羧甲基壳聚糖与大分子胶原蛋白的质量比为0.75～2.5:1，氨基糖苷类抗生素的浓度为0.5～1mmol/L；（2）再将步骤（1）得到的混合液倒入模具中，静置去泡，冷冻干燥，干燥后得到未交联的海绵状材料；（3）将步骤（2）得到的未交联的海绵状材料浸泡于含EDC/NHS的无水乙醇溶液中，EDC的用量以EDC的摩尔量相对于混合物中羧基的总摩尔量过量为准，室温条件下交联反应18-24h，弃去多余的交联溶液，清洗3~5次，去除多余的交联剂，再次冷冻干燥后得到复合交联海绵敷料，即所述药物缓释型抗菌敷料。所述大分子胶原蛋白采用分子量为80-100KDa的胶原蛋白。所述的氨基糖苷类抗生素优选硫酸庆大霉素。硫酸庆大霉素是氨基糖苷类广谱抗生素，在体外对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性。而且在产生细菌耐药性方面，硫酸庆大霉素也低于其他氨基糖苷类化合物。步骤（3）中所述的EDC的用量优选为EDC与羧甲基壳聚糖的质量比为：1.6～2.88:1；此时，交联物的稳定性好。步骤（3）中所述的EDC与NHS的摩尔比优选为4:1。所述的步骤（2）中静置去泡后的混合液，进行密封，并对混合液进行预冻使之固化；然后再进行冷冻干燥。在对混合液进行冷冻干燥之前，先将混合液密封、缓慢预冻，可有效避免混合液表面失水过快和冰晶大量产生，导致表面出现裂纹，从而影响产品表面的平整度。所述的模具优选采用聚氟乙烯材质的模具。此模具与产品之间不易发生粘连，利于脱模，同时由于产品边缘和底部比较平整，提高了出产率；另，在同等条件下，与铁制模具或玻璃模具相比，采用聚氟乙烯材质的模具制作的产品的孔隙较大，对伤口愈合更有利。本专利技术以天然高分子材料——羧甲基壳聚糖和大分子胶原蛋白为基质材料，通过EDC/NHS使羧甲基壳聚糖和大分子胶原蛋白上的羧基与氨基进行共价键合，实现两者的交联从而形成复合型敷料基质；同时，通过EDC/NHS使氨基糖苷类抗生素上的氨基与该复合型敷料基质上的羧基共价键合形成酰胺键实现抗生素接枝于复合型敷料基质上，制得一种新型抗菌敷料；该新型抗菌敷料具有如下优点：（1）本专利技术的经交联后的敷料形成不溶于水却能溶胀吸收大量液体的三维网状聚合结构；其具有良好的吸水率、水蒸气透过率和机械强度；（2）本专利技术所制得的抗菌敷料的基质材料—羧甲基壳聚糖和大分子胶原蛋白均为具有良好生物相容性的天然高分子材料，使得本专利技术所制得的新型抗菌敷料无细胞毒性，生物相容性较好，并且在试验中还发现：本专利技术所制得的抗菌敷料能有效提高细胞黏附与增殖；（3）本专利技术所制得的抗菌敷料通过酰胺键的缓慢断裂，实现了抗生素在复合型敷料基质上的释放，达到了长期抗菌的效果，避免了频繁更换伤口处敷料对伤口愈合造成的不利影响，同时，又防止了抗菌敷料中药物的爆裂释放对身体产生不利影响；（4）本专利技术建立了SD大鼠全层皮肤伤口模型，在SD大鼠全层皮肤伤口感染模型中，将本专利技术制备的抗菌敷料用于大鼠伤口的修复实验中，发现：本专利技术的抗菌敷料显示出良好的再上皮化、致密胶原沉积和血管生成的特征。本专利技术的另一目的在于提供一种根据上述药物缓释型抗菌敷料的制备方法制得的抗菌敷料。附图说明图1为本专利技术步骤（2）得到的未交联的海绵状材料的横切断面微观形貌；图2为本专利技术所制得的抗菌敷料的横切断面微观形貌；图3为本专利技术步骤（2）得到的未交联的海绵状材料的纵切断面微观形貌；图4为本专利技术所制得的抗菌敷料的纵切断面微观形貌；图5为本专利技术所制得的抗菌敷料的产品图片。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术不仅仅限于这些实施例。实施例一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，包括以下步骤：（1）将羧甲基壳聚糖、大分子胶原蛋白、氨基糖苷类抗生素溶于去离子水中，搅拌均匀，得到混合液，混合液中羧甲基壳聚糖与大分子胶原蛋白的质量比为0.75～2.5:1；氨基糖苷类抗生素的浓度为0.5～1mmol/L；（2）再将步骤（1）得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将羧甲基壳聚糖、大分子胶原蛋白和氨基糖苷类抗生素溶于去离子水中，搅拌均匀，得到混合液，混合液中羧甲基壳聚糖与大分子胶原蛋白的质量比为0.75～2.5:1，氨基糖苷类抗生素的浓度为0.5～1 mmol/L；（2）再将步骤（1）得到的混合液倒入模具中，静置去泡，冷冻干燥，干燥后得到未交联的海绵状材料；（3）将步骤（2）得到的未交联的海绵状材料浸泡于含EDC/NHS的无水乙醇溶液中，室温条件下交联反应18‑24h，弃去多余的交联溶液，清洗3~5次，去除多余的交联剂，再次冷冻干燥后得到复合交联海绵敷料，即所述药物缓释型抗菌敷料。

【技术特征摘要】
1.一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）将羧甲基壳聚糖、大分子胶原蛋白和氨基糖苷类抗生素溶于去离子水中，搅拌均匀，得到混合液，混合液中羧甲基壳聚糖与大分子胶原蛋白的质量比为0.75～2.5:1，氨基糖苷类抗生素的浓度为0.5～1mmol/L；（2）再将步骤（1）得到的混合液倒入模具中，静置去泡，冷冻干燥，干燥后得到未交联的海绵状材料；（3）将步骤（2）得到的未交联的海绵状材料浸泡于含EDC/NHS的无水乙醇溶液中，室温条件下交联反应18-24h，弃去多余的交联溶液，清洗3~5次，去除多余的交联剂，再次冷冻干燥后得到复合交联海绵敷料，即所述药物缓释型抗菌敷料。2.根据权利要求1所述的一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，其特征在于：所述大分子胶原蛋白采用分子量为80-100KDa的胶原蛋白。3.根据权利要求1所述的一种药物缓释型抗菌敷料的制备方法，其特征在于：所述的氨基糖苷类抗生...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锋，石贤爱，胡圣学，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建,35