一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂制造技术

本发明专利技术涉及一种钆掺杂普鲁士蓝材料的造影剂的制备方法，该方法包括如下步骤：（1）制备混合液：在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与铁盐、亚铁氰化钾溶液混合获得或在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与亚铁盐、铁氰化钾溶液混合获得；（2）在一定温度下搅拌步骤（1）制备的混合液；（3）分离步骤（2）溶液中所含的钆掺杂普鲁士蓝材料的纳米颗粒，并冲洗。本发明专利技术制备的造影剂材料，采用钆取代普鲁士蓝材料中的铁原子，使得该造影剂材料的毒性较小，成影效果较理想。且该制备方法可获得大小可控的纳米颗粒。

A magnetic resonance contrast agent for gadolinium doped Prussian blue material

The invention relates to a preparation method of gadolinium-doped Prussian blue contrast agent. The method comprises the following steps: (1) preparation of mixed solution: in carboxylic acid compound aqueous solution, compound containing gadolinium atom is mixed with iron salt and potassium ferrocyanide solution, or in carboxylic acid compound aqueous solution, gadolinium atom is contained. Compounds were obtained by mixing them with ferrous salts and potassium ferricyanide solutions; (2) stirring steps at a certain temperature; (3) separation steps; (2) nanoparticles of gadolinium-doped Prussian blue materials in the solution were washed out. The contrast agent material prepared by the invention uses gadolinium to replace iron atoms in Prussian blue material, so that the toxicity of the contrast agent material is less and the shading effect is better. And the preparation method can obtain nanoparticles with controllable size.

【技术实现步骤摘要】
一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂
本专利技术属于医用造影剂
，具体涉及一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂的制备方法和该材料在胃肠道检测中的应用。
技术介绍
磁共振成像（MRI）是断层成像的一种，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号,并重建出人体信息，进行疾病诊断的一种方法。它与电子计算机X射线断层扫描技术（CT）和正电子发射断层显像（PET）相比具有无电离辐射损伤，具有更高的软组织分辨能力和原生三维断面成像等优点，已广泛地应用于全身各脏器的影像诊断。对照试剂（也称：造影剂）的合理使用，能有效地提高“病灶与正常组织对比度/噪声比”及图像的信噪比，对更早、更小地发现病灶和显示病灶之全貌(如病变的内容、血供、邻近关系等)将有十分重要的价值。造影剂是目前磁共振技术发展最迅速、最诱人的领域之一。1983年Weinmann合成第一个磁共振造影剂Gd-DTPA，并于1988年正式获美国FDA批准临床，Gd-DTPA对血脑屏障破坏性疾病(颅内炎症及肿瘤)及全身其他系统疾病有确切的诊断效果。各国科研机构及厂商纷纷积极研制开发具有各自独特强化功能的新型MR造影剂，并取得许多突破。目前已有众多新型钆类造影剂，如Gd-DOTA、Gd-HP-DOTA、Gd-DTPA-BM，Gd-BOPTA和Gd-EOB-DTPA相继上市，另外还有Mn-DPDP，枸橼酸铁铵及超顺磁性氧化铁（SPIOs）造影剂相继上市。可以预言，未来的核磁造影剂将可能与CT造影剂一样丰富多样，临床医师将能根据不同的需要及强化目的选择理想可靠的造影剂。目前，核磁共振造影医疗检查，已广泛应用于临床，得到医生和患者的认可，并逐年成快速增长趋势，这使得MRI造影剂的生产与销售也逐年快速增长。国外磁共振成像技术进行临床诊断已达到了一定规模，在欧美等发达国家已作为常规检测手段普及用于体检，其他国家在几年内可望作为一种新型的常规检测手段得到更为普遍的应用，对造影剂的需求量也将不断增加；随着国内经济的发展，县级以上医院逐步购买磁共振成像仪，带动了磁共振造影剂需求的迅速增长。目前全球年造影剂销售额已超过20亿美元，据BusinessCommunicationsCompany的市场研究报告显示，美国磁共振诊断对照试剂市场的平均年增长率为11.5%，为对照试剂市场中增长最迅猛的品类。在中国，磁共振对照试剂市场的增长更加强劲，平均增长率超过30%。胃肠道是消化系统的主要组成部分，是人类获取能量维持生命的主要器官。胃肠道的生理结构复杂，胃肠道疾病是常见疾病，居慢性疾病的第二位，在我国消化道癌症的发病率非常高，在前十名的癌症中占有五成，对胃肠道疾病的诊断基本用于传统的诊断方式，但这些方法有很多不足之处，胃镜，肠镜病灶检出率很高，但检查过程复杂，患者非常痛苦，需麻醉等，患者接受率低，检查过程需要凭医生的经验，容易出现漏检现象；CT造影是目前进行胃肠道检查的主要手段，但它只是通过对胃肠道解剖结构变化检测，达到对固体肿瘤的诊断。对刚刚具有代谢功能细微变化的早期癌变，检出率不高；其次，CT造影使用的X-射线是2%的癌变发病原因。用MRI进行胃肠疾病检查源于这些年仪器的不断改进，作为一种新的检查手段，MRI检查具有无辐射，组织分别率高,可检查非常细微的生化、代谢功能方面的变化(如癌细胞和正常细胞含水量的不同)等特点,能够进行癌症的早期检测。目前市售的较常见的造影剂为含Gd络合物，代表物：Gd-DTPA（马根维显），Gd类造影剂由于在胃酸中不够稳定，信号稳定性差，容易分解出有毒的重金属Gd，尚未被批准为临床胃肠道磁共振造影剂。目前上市产品为Fe剂，即：四氧化三铁和枸橼酸铁铵，这两种临床使用时都为T2造影剂（暗影），需要与其他造影剂同时使用，方能到达诊断目的，所以使用受到很大限制。目前还没有一种T1口服磁共振造影剂上市。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种既具有良好的造影效果，同时对机体机能损害低的新一代造影剂，具体为一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂。该造影剂是以普鲁士蓝结构为基础。为实现上述目的，本专利技术提供一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂的制备方法，该方法的反应方程式如下：Fe3++Gd3++[FeⅡ(CN)6]4-+羧酸化合物→普鲁士蓝纳米粒子；或者Fe2++Gd3++[FeⅢ(CN)6]4-+羧酸化合物→普鲁士蓝纳米粒子。具体包括如下步骤：（1）制备混合液：在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与铁盐、亚铁氰化钾溶液混合获得或在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与亚铁盐、铁氰化钾溶液混合获得；（2）在一定温度下搅拌步骤（1）制备的混合液；（3）分离步骤（2）溶液中所含的钆掺杂普鲁士蓝材料的纳米颗粒，并冲洗。本专利技术中，步骤1）中所述的羧酸化合物，包括单一羧酸，多聚羧酸，各种羟基羧酸，或者其组合；具体可以包括乙酸，乙二酸，柠檬酸，酒石酸，己二酸，葡糖酸，或者其组合。本专利技术中，步骤1）中所述的铁盐、亚铁盐、含钆原子化合物均为水溶性化合物。其铁盐、亚铁盐、含钆原子化合物分别是氯化物、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐或其任一组合的盐，含量范围为10-4mol/L~102mol/L，首选10-3mol/L~10mol/L，优选10-3mol/L~0.1mol/L。本专利技术中，步骤2）所述的反应温度范围为0~100℃，首选10℃~80℃，优选10℃~60℃。本专利技术中，步骤2）所述的搅拌需要剧烈搅拌，为防止纳米颗粒聚集成更大的颗粒。本专利技术中，步骤3）所述的钆掺杂普鲁士蓝材料的纳米颗粒的大小大约是10~150nm，钆原子以Gd3+掺杂在普鲁士蓝材料中，其含量为10%~90%。所述的钆掺杂普鲁士蓝材料的造影剂的制备方法，其制备工艺简易，纳米颗粒大小可控，成像效果优异，灵敏度高，生物相容性好，对临床影像诊断技术的发展和应用具有重要意义。以下结合实施例，来进一步说明本专利技术，但本专利技术并不局限于这些实施例，任何依照本专利技术的基本精神的改进或替代，仍属于本专利技术权利要求书中所要求保护的范围。附图说明图1为实施例4中，0.5T下大鼠胃部成像图。图2为实施例4中，0.5T下大鼠肠道成像图。图3为实施例4中，1.5T下大鼠胃部成像图。图4为实施例4中，1.5T下大鼠肠道成像图。具体实施方式下列实施例1-3为制备本专利技术化合物的实施例。实施例1。配制混合溶液A：该溶液中含有1.0mmol/L三氯化铁与三氯化钆（三氯化铁与三氯化钆的摩尔比例为9：1）以及0.5mmol/L的柠檬酸；配制混合溶液B：该溶液中含有1.0mmol/L亚铁氰化钾K4[Fe(CN)6]以及0.5mmol/L的柠檬酸；取20mL混合溶液A，慢慢加入混合溶液B，在室温下剧烈搅拌3分钟；离心分离后，以水与丙酮的混合液(30:70V/V)冲洗3次，得到钆掺杂的普鲁士蓝纳米材料。X光衍射得到立方体的微结构(Fm3m的立体结构)，电镜分析其为非常有序的立方片结构，孔径分布非常集中，平均纳米孔径约为14纳米，通过元素分析确证，该纳米材料中Fe/Gd=19:1。实施例2。配制混合溶液C：该溶液中含有1.0mmol/L氯化铁与三氯化钆（氯化铁与三氯化钆的摩尔比例为6:4）以及0.5mmol/L的柠檬酸；配制混合溶液D：该溶液中含有1.0mmol/L的铁氰化钾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂的制备方法，该方法包括如下步骤：（1）制备混合液：在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与铁盐、亚铁氰化钾溶液混合获得或在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与亚铁盐、铁氰化钾溶液混合获得；（2）在一定温度下搅拌步骤（1）制备的混合液；（3）分离步骤（2）溶液中所含的钆掺杂普鲁士蓝材料的纳米颗粒，并冲洗。

【技术特征摘要】
1.一种钆掺杂普鲁士蓝材料的磁共振造影剂的制备方法，该方法包括如下步骤：（1）制备混合液：在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与铁盐、亚铁氰化钾溶液混合获得或在羧酸化合物水溶液中，将含有钆原子的化合物与亚铁盐、铁氰化钾溶液混合获得；（2）在一定温度下搅拌步骤（1）制备的混合液；（3）分离步骤（2）溶液中所含的钆掺杂普鲁士蓝材料的纳米颗粒，并冲洗。2.一种权利要求1的步骤1）中所述的羧酸化合物，包括单一羧酸，多聚羧酸，各种羟基羧酸，或者其组合；具体可以包括乙酸，乙二酸，柠檬酸，酒石酸，己二酸，葡糖酸，或者其组合。3.一种权利要求1的步骤1）中所述的铁盐、亚铁盐、含钆原...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾世海，蔡惠坚，
申请(专利权)人：厦门蔚扬药业有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35