一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物制剂领域，特别涉及一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法。所述的虎杖苷药物组合物，其包含虎杖苷、增溶剂及溶剂。所述增溶剂为聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，所述溶剂为注射用水或pH缓冲液或氯化钠溶液或葡萄糖溶液。本发明专利技术所述的一种不含有机溶剂的虎杖苷药用组合物，其剂型为注射液或临用前用水或生理盐水配制成水溶液的冻干制品等要学上可接受的常规剂型。该虎杖苷药物组合物的制备方法主要包括：溶解、过滤、灌封、灭菌及灯检等步骤。

Polygonum glycoside pharmaceutical composition without organic solvent and preparation method thereof

The invention relates to the field of pharmaceutical preparations, in particular to a polydatin pharmaceutical composition without organic solvents and a preparation method thereof. The polydatin pharmaceutical composition comprises polydatin, solubilizing agent and solvent. The solvents are polyethylene glycol dodecyl hydroxy stearate, and the solvents are water for injection or pH buffer or sodium chloride solution or glucose solution. The invention relates to a polydatin medicinal composition without organic solvents. The formulation is a conventional formulation acceptable in science, such as an injection, a lyophilized product of an aqueous solution prepared with water or normal saline before use, etc. The preparation method of the polydatin pharmaceutical composition mainly comprises the steps of dissolution, filtration, sealing, sterilization and lamp examination.

【技术实现步骤摘要】
一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体地，涉及一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物及其制备方法。
技术介绍
虎杖苷(Polydatin，PD)是从蓼科蓼属植物虎杖(PolygonumCuspidatumSieb.etZucc)的干燥根茎中提取获得的单体，可称为白藜芦醇苷。PD在植物中分布广，含量高，具有较强的生物活性。现代药理学研究表明，PD对心肌细胞、血管平滑肌细胞、抗血小板聚集、改善微循环等有显著作用，此外还能减轻多种因素造成的组织器官损伤，具有保护肝细胞，抗氧化，降血脂及抗脂质过氧化等作用。虎杖苷的化学结构为3,4',5-三羟基二苯乙烯-3-β-D葡萄糖苷(3,4',5-trihydroxy-transstilbene-3-β-D-glucoside)，为反式二苯乙烯类化合物，其结构式如下所示。专利CN1709269A中指出，虎杖苷基础药理学研究文献中，在体试验研究多采用静脉内途径给予虎杖苷，试验样品多采用水或生理盐水配制2～5mg/ml浓度的虎杖苷溶液，但文献对溶液的可行配制方法均无进一步说明。根据文献计算，虎杖苷临床有效剂量(成人)应在112mg/次以上，在1～20ml常规注射剂规格下，临床用注射剂中虎杖苷浓度应不低于5.6mg/ml。室温下，虎杖苷在水或生理盐水溶液中饱和浓度均低于0.5mg/ml，远低于上述2～5mg/ml给药浓度。而研究表明，采用提高化合物溶解度的常用方法，难以制备出稳定且浓度较高的虎杖苷药物组合物。该专利发现混合溶剂在一定比例范围内可大大提高化合物的溶解度，起到潜溶的作用。专利技术了一种以乙醇和/或丙二醇作为溶剂的含高浓度虎杖苷的注射用溶液及其制备方法，解决了虎杖苷注射液贮存稳定性及临床使用剂量较大的问题。但该方法所指的注射液由于含高浓度的有机溶剂而在安瓿灌封过程中容易产生泡头，从而影响产品外观，且高浓度有机溶剂不适合直接注射，需经注射用水或生理盐水稀释至一定程度后方可用于注射给药，给医院用药带来不便。因此，不含有机溶剂且含有高浓度虎杖苷的注射用制剂对于实现虎杖苷的临床应用价值具有至关重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种不含乙醇及其他有机溶剂的高浓度虎杖苷的药物组合物，该药物组合物可使活性成分即虎杖苷获得较大溶解度，同时可以解决虎杖苷注射液在灌封过程中产生的泡头问题及高温灭菌过程中易出现的溶液颜色加深等问题，具有稳定活性成分的作用，并且适合放大生产及临床直接注射给药。本专利技术所述的一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂，可以大幅提高虎杖苷的溶解度。具体为将虎杖苷和聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯溶于适宜的溶剂制成。相关研究表明，pH调节剂可用于提高虎杖苷的水溶性，但是，单用常规酸碱调节剂难以在临床允许注射剂pH值范围(4.0～9.0)内制备高浓度的虎杖苷溶液。如专利申请CN1709269A所述，虎杖苷在pH7～10的NaOH水溶液中的溶解度均低于0.5mg/ml。本专利技术人发现，室温条件下，在pH5～9的溶剂中，5mg/ml的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯缓冲溶液中，虎杖苷的饱和溶解度可达15.3mg/ml；10mg/ml的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯缓冲溶液中，虎杖苷的饱和溶解度可达22.6mg/ml；20mg/ml的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯缓冲溶液中，虎杖苷的饱和溶解度可达40.6mg/ml。由此可见，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的增溶效果十分显著，可以极大的增强虎杖苷的溶解作用。聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯已收载于美国药典、欧洲药典、英国药典和德国药典，可用于注射剂的增溶剂。本专利技术中所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为5～25mg/ml，优选为10～15mg/ml。本专利技术中所述的溶解虎杖苷的溶剂为为注射用水、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、氯化钠溶液、葡萄糖溶液。本专利技术所述的一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物，其剂型为注射液或临用前用水或生理盐水配制成水溶液的冻干制品等要学上可接受的常规剂型。所述的虎杖苷溶液以及用冻干制品配制的溶液中，虎杖苷浓度可达20mg/ml以上。本专利技术所述的一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物的制备方法包括以下步骤：(1)配制溶解虎杖苷所用的溶剂，调pH值至5.0～9.0；(2)称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和虎杖苷溶于部分处方量的溶剂中，室温下搅拌使其完全溶解，补加溶剂至全量；(3)将步骤2)所得药液过由1万分子量超滤膜包组成的超滤系统除热原；(4)取超滤后的药液进行中间体检验，检验项目为含量、pH值、细菌内毒素等项目，检验结果符合要求后，过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；(5)除菌过滤后的按照规定灌封体积进行灌封、灭菌、灯检。即得。或者本专利技术所述的一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物的制备方法还包括以下步骤：(1)配制溶解虎杖苷所用的溶剂，调pH值至5.0～9.0；(2)称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和虎杖苷溶于部分处方量的溶剂中，室温下搅拌使其完全溶解，补加溶剂至全量；(3)将步骤2)所得药液过由1万分子量超滤膜包组成的超滤系统除热原；(4)取超滤后的药液进行中间体检验，检验项目为含量、pH值、细菌内毒素等项目，检验结果符合要求后，过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；(5)除菌过滤后药液根据中间体含量调整灌装体积进行灌装、冷冻干燥，即得。综上所述，本专利技术的有益效果是：本专利技术的一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物中，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为5～25mg/ml，优选为10～15mg/ml时可以极大的增加虎杖苷的溶解度，且在高温灭菌及贮藏过程中能够有效保证产品质量，解决了虎杖苷注射液采用有机溶剂作为溶剂时所存在的安瓿灌封过程易产生泡头的问题，适合放大生产并能更好地满足临床用药的需求。具体实施方式现通过以下实施例来进一步描述本专利技术的技术效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本专利技术的范围，同时本领域普通技术人员根据本专利技术所做的显而易见的改变和修饰也包含在本专利技术范围之内。为保证试验结果的一致性，本专利技术实施例使用了相同来源和批次的原料、辅料、安瓿、管制注射剂瓶。实施例1：制备工艺：配制碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液备用；称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯及虎杖苷加入部分处方量的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液中，室温下搅拌使之完全溶解，补加碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液至全量；超滤除热原；取超滤后药液检含量、pH值、细菌内毒素等项目；中间体检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；灌封；灭菌；灯检，即得虎杖苷注射液。实施例2：制备工艺：配制碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液备用；称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯及虎杖苷加入部分处方量的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液中，室温下搅拌使之完全溶解，补加碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液至全量；超滤除热原；取超滤后药液检含量、pH值、细菌内毒素等项目；中间体检验结果合格后过0.22μm除菌滤膜进行除菌过滤；灌封；灭菌；灯检，即得虎杖苷注射液。实施例3：制备工艺：配制碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液备用；称取处方量的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯及虎杖苷加入部分处方量的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液中，室温下搅拌使之完全溶解，补加碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液至全量；超滤除热本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物，含有药用活性成分虎杖苷、溶解虎杖苷的溶剂，其特征在于：所述虎杖苷存在于所述药物组合物中的浓度为5～40.6mg/ml，还含有增溶剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，其存在于所述药物组合物中的浓度为5～25mg/ml。

【技术特征摘要】
1.一种不含有机溶剂的虎杖苷药物组合物，含有药用活性成分虎杖苷、溶解虎杖苷的溶剂，其特征在于：所述虎杖苷存在于所述药物组合物中的浓度为5～40.6mg/ml，还含有增溶剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，其存在于所述药物组合物中的浓度为5～25mg/ml。2.根据权利要求1所述的虎杖苷药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物中增溶剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为10～15mg/ml。3.根据权利要求1所述的虎杖苷药物组合物，其特征在于：所述的溶解虎杖苷的溶剂为注射用水、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、氯化钠溶液、葡萄糖溶液。4.根据权利要求3所述的虎杖苷药物组合物，其特征在于：所述的溶解虎杖苷的溶剂为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。5.根据权利要求1-4所述的任一虎杖苷药物组合物，其特征在于：所述的溶剂pH值为5.0～9.0。6.根据权利要求5所述的任一虎杖苷药物组合物，其特征在于：所述的溶剂pH值为5.5～9.0。7.根据权利要求1所述的药物合物，其特征在于所述的药物组合物为虎杖苷注射液或使用前配制...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔婧，王志国，王丽丽，杨经安，
申请(专利权)人：深圳海王医药科技研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44