一种适合儿童服用的左旋奥拉西坦口服制剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种适合儿童服用的左旋奥拉西坦口服制剂及其制备方法,使用特定结晶形式左旋奥拉西坦（衍射角度2θ为12.500±0.2°、13.940±0.2°、15.000±0.2°、16.540±0.2°、17.400±0.2°、19.320±0.2°、20.520±0.2°、20.840±0.2°、21.980±0.2°、23.340±0.2°、25.120±0.2°、25.840±0.2°、26.240±0.2°、27.660±0.2°、28.100±0.2°、30.040±0.2°、30.660±0.2°、31.040±0.2°、31.780±0.2°、34.300±0.2°、35.180±0.2°、37.060±0.2°、38.020±0.2°、42.240±0.2°有衍射峰）为原料，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒，颗粒流动性好，压制口腔崩解片过程中没有出现“架桥现象”和“鼠洞现象”，同时制备过程中不发生转晶现象；压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小，非常适合吞咽困难的儿童年患者。本发明专利技术制备方法简单，适合工业化生产。

Oral orally taken levamisan for children and its preparation method

The invention provides an oral preparation of levooxiracetam suitable for children and a preparation method thereof, using a specific crystalline form of levooxiracetam (diffraction angle 2 theta 12.500 [0.2], 13.940 [0.2], 15.000 [0.2], 16.540 [0.2], 17.400 [0.2], 19.320 [0.2], 20.520 [0.2], 20.840 [0.2], 21.980 [0] 0 [0] 0 [0]] 0.2] 23.340 [0.2 [, 23.340 [0.2], 25.120 [0.2 [, 25.120 [0.2], 25.120 [0.2 [, 25.840 [0.2], 26.2400 [0.2 [, 27.660 [0.2 [, 28.100 [0.2.2 [, 30.100 [.2 [, 30.040 [0.0.2 [, 30.660 [0.2 [, 31.040.04 0.2 [, 31.040.040.04 0 [, 31.040.040 [, 31.780 [0.0.Material, supplemented by carefully selected accessories Compared with fluidized bed pelleting, the fluidity of the pellets is good, there is no \bridge phenomenon\ and \rat hole phenomenon\ in the process of pressing orally disintegrating tablets, and there is no transcrystallization phenomenon in the preparation process; the disintegrating tablets have moderate hardness, short disintegration time and small difference in tablet weight, so they are very suitable for children with dysphagia. The preparation method is simple and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种适合儿童服用的左旋奥拉西坦口服制剂及其制备方法
本专利技术涉及左旋奥拉西坦口服制剂，具体涉及一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂及其制备方法。
技术介绍
奥拉西坦是由意大利史比克切姆公司于1974年合成，1987年开发上市的一种促进学习记忆能力的新型中枢神经系统药物，临床上主要用于治疗老年痴呆，多梗塞痴呆剂神经官能证、脑外伤，脑炎等症引起的大脑功能不全，记忆力障碍。研究表明，其左旋体(左旋奥拉西坦)比混选体或右旋体具有更好的疗效和安全性，很可能在后期作为奥拉西坦的替代药物。尽管左旋奥拉西坦疗效好，安全性高，但其药物制剂尚处于研发阶段。关于左旋奥拉西坦制剂研究，主要集中于注射剂(包含冻干粉针剂)与口服制剂两方面。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。同时口服制剂(胶囊剂或片剂)也存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用左旋奥拉西坦的患者中很大比例为儿童或老人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用左旋奥拉西坦胶囊剂、普通片剂十分不便。口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，非常适合儿童等病人服用。经查，王立江等人在中国专利CN101766595A公开了一种左旋奥拉西坦口腔崩解片，以左旋奥拉西坦原料、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋左旋奥拉西坦水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且颗粒可压性较差，不利于制剂生产。因而，开发新的制备左旋奥拉西坦口腔崩解片的制剂技术十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种左旋奥拉西坦口腔崩解片。本专利技术的另一目的在于提供上述左旋奥拉西坦口腔崩解片的制备方法。在制备左旋奥拉西坦口腔崩解片过程中，由于左旋奥拉西坦处方用量大且吸湿性强，所以制备的崩解片容易出现片重差异较大，过硬、过软、松片等现象，严重的还会出现“架桥现象”或/和“鼠洞现象”，从而导致制备的口腔崩解片质量不合格，疗效不稳定。专利技术人经过大量研究，最终发现，采用特定结晶形式的左旋奥拉西坦，用于制备口腔崩解片，颗粒流动性好，压片过程没有“架桥现象”或/和“鼠洞现象”，压出的崩解片硬度适中，崩解时间短，片重差异小；同时制备过程中药物成分不发生转晶现象，符合药学制剂要求。本专利技术的目的是这样实现的：一种左旋奥拉西坦口腔崩解片,由包含左旋奥拉西坦、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：左旋奥拉西坦44～85％，填充剂0～20％，崩解剂5～25％，粘合剂1～5％，矫味剂1～5％，润滑剂0～5％，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦为结晶形式，在衍射角度2θ为12.500±0.2°、13.940±0.2°、15.000±0.2°、16.540±0.2°、17.400±0.2°、19.320±0.2°、20.520±0.2°、20.840±0.2°、21.980±0.2°、23.340±0.2°、25.120±0.2°、25.840±0.2°、26.240±0.2°、27.660±0.2°、28.100±0.2°、30.040±0.2°、30.660±0.2°、31.040±0.2°、31.780±0.2°、34.300±0.2°、35.180±0.2°、37.060±0.2°、38.020±0.2°、42.240±0.2°有衍射峰。上述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、可压性淀粉中的一种或几种组合。上述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。上述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。上述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。上述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。为了改善左旋奥拉西坦口腔崩解片的口感，缩短崩解时限，上述左旋奥拉西坦口腔崩解片原料包含左旋奥拉西坦55～85％，填充剂0～15％，崩解剂10～20％，粘合剂2～5％，矫味剂1～3％，润滑剂0～3％；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。专利技术人通过试验意外发现，在处方中加入一定量的甘露醇后，制剂中奥拉西坦晶型的稳定性会得到一定程度的提高。同时使用一定比例的羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，能加速药物崩解，加快药物溶出。上述左旋奥拉西坦口腔崩解片,上述填充剂为甘露醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；上述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成。或者上述填充剂为药用碳酸钙与甘露醇按照质量比1：2～5混合而成；上述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成。进一步优选，上述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。上述左旋奥拉西坦晶型，采用以下方法制得:将左旋奥拉西坦化学原料药用二甲基乙酰胺、异丙醇或正丁醇溶解，不断搅拌，得到澄清溶液，在温度5～25℃条件下向澄清溶液中滴加乙醚，至溶液开始浑浊为止，过滤，将滤液静置24-48h，然后用离心机以5000-9000rpm的转速离心5-10分钟，得到白色沉淀，真空度≥0.08MPa真空干燥4～10h，既得。常用的制备口腔崩解片的方法主要有冻干法、固体溶液法、流化床制粒法、粉末直接压片法等。相对而言，冻干法和固体溶液法需要特定设备，成本较高，而且工艺复杂；虽然粉末直接压片法成本低、工艺简单，但是制备的口腔崩解片质量不好控制，口感较差，多有砂砾感。本专利技术选用流化床制粒法，能够有效地保证口腔崩解片的质量，同时成本相对较低。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备左旋奥拉西坦口腔崩解片也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。上述左旋奥拉西坦口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：1)配料：将左旋奥拉西坦、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；2)流化床制粒：将左旋奥拉西坦、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，进风混合，其中进风温度为24～66℃，进风速率为820～125本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种左旋奥拉西坦口腔崩解片,由包含左旋奥拉西坦、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：左旋奥拉西坦44～85%，填充剂0～20%，崩解剂5～25%，粘合剂1～5%，矫味剂1～5%，润滑剂0～5%，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦为结晶形式，在衍射角度2θ为12.500±0.2°、 13.940±0.2°、 15.000±0.2°、 16.540±0.2°、 17.400±0.2°、19.320±0.2°、 20.520±0.2°、 20.840±0.2°、 21.980±0.2°、 23.340±0.2°、 25.120±0.2°、 25.840±0.2°、 26.240±0.2°、 27.660±0.2°、 28.100±0.2°、 30.040±0.2°、 30.660±0.2°、 31.040±0.2°、 31.780±0.2°、 34.300±0.2°、 35.180±0.2°、 37.060±0.2°、 38.020±0.2°、42.240±0.2°有衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种左旋奥拉西坦口腔崩解片,由包含左旋奥拉西坦、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂以及润滑剂在内的原料经流化床制粒压片制得；其特征在于：左旋奥拉西坦44～85%，填充剂0～20%，崩解剂5～25%，粘合剂1～5%，矫味剂1～5%，润滑剂0～5%，以质量百分比计；所述左旋奥拉西坦为结晶形式，在衍射角度2θ为12.500±0.2°、13.940±0.2°、15.000±0.2°、16.540±0.2°、17.400±0.2°、19.320±0.2°、20.520±0.2°、20.840±0.2°、21.980±0.2°、23.340±0.2°、25.120±0.2°、25.840±0.2°、26.240±0.2°、27.660±0.2°、28.100±0.2°、30.040±0.2°、30.660±0.2°、31.040±0.2°、31.780±0.2°、34.300±0.2°、35.180±0.2°、37.060±0.2°、38.020±0.2°、42.240±0.2°有衍射峰。2.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦口腔崩解片,其特征在于：所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、乳糖、玉米淀粉、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合；所述粘合剂选自乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。3.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦口腔崩解片,其特征在于：所述左旋奥拉西坦口腔崩解片原料包含左旋奥拉西坦55～85%，填充剂0～15%，崩解剂10～20%，粘合剂2～5%，矫味剂1～3%，润滑剂0～3%；所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、药用碳酸钙、可压性淀粉中的一种或几种组合；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合；所述矫味剂选自三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。4.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦口腔崩解片,其特征在于：所述左旋奥拉西坦口腔崩解片,上述填充剂为甘露醇与微晶纤维素按照质量比1：1～3混合而成；上述崩解剂为羧甲基淀粉钠与低取代羟丙基纤维素按照质量比1:2～3混合而成。5.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦口腔崩解片,其特征在于：所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠。6.如权利要求1所述的左旋奥拉西坦口腔崩解片,其特征在于：所述左旋奥拉西坦晶型采用以下方法制得:将左旋奥拉西坦化学原料药用二甲基乙酰胺、异丙醇或正丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50