一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物，所述组合物中含有丁苯酞和增溶剂，二者的重量比为1：0.005‑1。丁苯酞是油状小分子，临床用药量大，为了增加其溶解性，更好的被人体吸收，曾经有很多发明专利技术人做了研究，比如采用环糊精进行包合，或者用N,N‑二甲基乙酰胺提高水溶性问题，但是均有各种弊端，发明专利技术人在使用增溶剂的基础上，再配以相应的辅料，将其制备成各种剂型，比如注射剂、片剂、软胶囊。

A pharmaceutical composition containing butylphthalide and solubilizing agent

The present invention relates to a pharmaceutical composition containing butylphthalide and solubilizer. The composition contains butylphthalide and solubilizer. The weight ratio of the two is 1:0.005_1. Butylphthalide is a small oily molecule. It is widely used in clinic. In order to increase its solubility and better absorption by human body, many inventors have done some research, such as using cyclodextrin to encapsulate, or using N, N dimethylacetamide to improve the water solubility, but all of them have various disadvantages. Inventors are using solvent-increasing base. On the basis of this, it is prepared into various dosage forms by adding corresponding excipients, such as injections, tablets and soft capsules.

【技术实现步骤摘要】
一种含丁苯酞与增溶剂药物组合物
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种含丁苯酞与多库酯钠药物组合物。
技术介绍
丁苯酞(dl-3-n-butylphthalide，NBP)是芹菜油中的化学成分之一，对急性缺血性脑卒中患者中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血作用，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用。丁苯酞可能通过降低花生四烯酸含量，提高脑血管内皮一氧化氮(NO)和前列腺素12(PG12)的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制氧自由基和提高抗氧化活性等机制而产生上述药理作用。丁苯酞分子式：丁苯酞是油状小分子，不溶于水，临床用药量较大，规格为100mg，每次口服200mg，丁苯酞含油量较高不易制成片剂，其早期上市剂型为软胶囊。其组成见CN200310119336.1(丁苯酞软胶囊及其制备工艺)。只能选择环糊精及环糊精衍生物包合丁苯酞来解决溶解度，围绕增加丁苯酞的溶解度问题，对丁苯酞制剂进行了多方研究，但是尚未有其他丁苯酞口服制剂上市。2007的专利申请CN200710062273.9(公开号为CN101342152A，下面简称2007年专利)利用环糊精对丁苯酞进行了包合，然后制备成相应剂型，该专利的技术关键是将丁苯酞、乳化剂与环糊精进行包合，然后再添加其他辅料，压片。该片剂专利存在的问题：临床上丁苯酞的使用量较大，为了增加其溶解度，必须添加大量的环糊精或其类似物，才能够将丁苯酞彻底包合，该专利的实施例1、实施例2，丁苯酞与β-CD的比例是1：9，这导致每片600mg，增加了患者的服用难度；工艺中包合物干燥粉碎后加其他辅料再压片，工艺复杂，操作难度大，尤其是包合物干燥问题。采用喷雾干燥法干燥包合后的丁苯酞和HP-β-CD溶液，容易堵喷雾嘴，丁苯酞与HP-β-CD的喷干粉粘壁，造成喷雾干燥损失至少5％。这些问题直接影响到丁苯酞片剂的成品率。目前，市售丁苯酞输液为丁苯酞氯化钠注射液，主要辅料为羟丙基β环糊精增加丁苯酞溶解度。在CN02123000.5专利实施例5中公开了丁苯酞氯化钠注射液处方及工艺，32.38g(0.021mol)的羟丙基β环糊精与1g(0.0052mol)NBP包合增溶NBP，NBP：羟丙基β环糊精＝1mol：4mol，市售的丁苯酞氯化钠注射液大量使用了羟丙基β环糊精会增加肾毒性，给临床用药留下隐患。CN201610361174.X专利中用实施例3中N,N-二甲基乙酰胺的用量至少是丁苯酞用量的8倍，存在安全隐患。为了解决了上述技术缺陷，也为了提供容易被人体吸收的丁苯酞制剂，专利技术人在上述专利的基础上进行了大量的研究，最终提供了本专利技术的技术方案。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含丁苯酞与增溶剂多库酯钠药物组合物。多库酯钠(Docusatesodium)C20H37NaO7S，离子表面活性剂，目前可用做直接口服给药，或作为药用辅料。不仅增溶效果好，而且具有良好的安全性。本专利技术提供的一种含丁苯酞与多库酯钠的药物组合物，所述药物组合物中含有丁苯酞和多库酯钠，二者的重量比为1：0.005-1。优选地，丁苯酞与多库酯钠的重量比为1：0.01-0.5。进一步优选，丁苯酞与多库酯钠的重量比为1：0.01-0.1。所述药物组合物中还含有其他药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助流剂、助悬剂、润湿剂、色素、溶剂、表面活性剂、抗粘剂、渗透压调节剂或矫味剂中的一种或几种。当药物组合物为注射剂时，所述药物组合物由丁苯酞、增溶剂、助溶剂、渗透压调节剂和注射用水组成，活性成分、增溶剂和助溶剂的用量为2.5g、0.08-0.11g、550-800g，渗透压调节剂使上述混合液的渗透压在280-310(mmol/L)范围内用注射用水补足至10000ml，调节pH值至4-7。优选地，所述药物组合物中丁苯酞、增溶剂和助溶剂用量为2.5g、0.084-0.108g、580-700g，渗透压调节剂使上述混合液的渗透压在280-310(mmol/L)范围内，用注射用水补足至10000ml，调节pH值至4.5-6.5。上述注射剂中：用量单位不局限于g或ml，可以适当的缩减或扩大倍数，比如10倍、100倍等，也可以用mg、kg等用量单位；所述助溶剂为聚乙二醇400；所述渗透压调节剂为葡萄糖或氯化钠。当药物组合物为片剂时，所述药物组合物由丁苯酞、多库酯钠、粘合剂和其他常用辅料组成，丁苯酞与增溶剂、粘合剂、其他常用辅料的重量比为1：0.005-0.1：0.4-1.85：2.0～5.0。优选地，所述药物组合物中丁苯酞与多库酯钠、粘合剂、其他常用辅料的重量比为1：0.025-0.05：0.5-1.5：3：4.5。上述片剂中：所述其他常用辅料包括填充剂、润滑剂、崩解剂。所述粘合剂为聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。优选粘合剂聚维酮K30；所述其他常用辅料包括填充剂、润滑剂、崩解剂。所述填充剂选自乳糖一水物、玉米淀粉、蔗糖粉、预胶化淀粉、倍他环糊精(β-CD)、微晶纤维素(MCC)、磷酸氢钙。所述润滑剂为硬脂酸镁；所述助流剂为胶态二氧化硅；所述抗粘剂为滑石粉；所述崩解剂交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。当所述药物组合物为软胶囊时，药物组合物由丁苯酞、多库酯钠、助溶剂、稀释剂和胶囊囊材组成，其中：丁苯酞与多库酯钠、助溶剂、稀释剂的重量比1：0.005-0.01：0～0.5：1～5。优选地，所述丁苯酞与增溶剂、助溶剂、稀释剂的重量比为1：0.006-0.01：0.01～0.5：3～4。上述软胶囊中：所述助溶剂为丙二醇、甘油。所述稀释剂为植物油，植物油有：花生油、菜籽油、豆油、麻油、橄榄油。胶囊囊材由明胶、增塑剂、水组成。增塑剂油甘油或山梨醇一种或两种组成，在囊材中加入常用量的尼泊金甲酯或尼泊金乙酯，明胶：甘油：水为1：0.3～0.5：0.7～1.3。本专利技术提供的药物组合物具有以下优点：1、丁苯酞与增溶剂组合，丁苯酞是油状小分子，临床用药量大，为了增加其溶解性，更好的被人体吸收，曾经有很多专利技术人做了研究，比如采用环糊精进行包合，或者用N,N-二甲基乙酰胺提高水溶性问题，但是均有各种弊端，专利技术人在使用增溶剂的基础上，再配以相应的辅料，将其制备成各种剂型，比如注射剂、片剂、软胶囊。2、本专利技术丁苯酞与多库酯钠的组合其优势为：1)注射液中：在配伍时助溶剂优选聚乙二醇-400，与丁苯酞、多库酯钠组合，聚乙二醇-400的使用量减小13倍，降低了临床使用风险。另外，溶液为完全澄清液体，而现有专利中以N.N-二甲基乙酰胺为助溶剂配以其他增溶剂环糊精衍生物、表面活性剂等使用，不仅N.N-二甲基乙酰胺的用量较大，也增加临床风险，且溶液为均一溶液。用较小量的多库酯钠解决丁苯酞的溶解度问题，上市丁苯酞注射液的羟丙基β环糊精的用量为丁苯酞的摩尔量的4倍，本专利技术多库酯钠为丁苯酞的摩尔量的0.0154倍。2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含丁苯酞与增溶剂的药物组合物，所述药物组合物中含有丁苯酞和多库酯钠，二者的重量比为1：0.005‑1。

【技术特征摘要】
1.一种含丁苯酞与增溶剂的药物组合物，所述药物组合物中含有丁苯酞和多库酯钠，二者的重量比为1：0.005-1。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中丁苯酞与多库酯钠的重量比为1：0.01-0.5。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中丁苯酞与多库酯钠的重量比为1：0.01-0.1。4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有其他药学上可接受的载体。5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，所述药物组合物为注射剂，由丁苯酞、多库酯钠、助溶剂、渗透压调节剂和注射用水组成，丁苯酞、增溶剂、助溶剂的配比关系用量为2.5g、0.08-0.11g、550-800g，渗透压调节剂使上述混合液渗透压在280-310mmol/L范围内用注射用水补足至10000ml，调节pH值至4-7。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中丁苯酞、多库酯钠和助溶剂的用量为2.5g、0.084-0.108g、580...

【专利技术属性】
技术研发人员：田普森，
申请(专利权)人：田普森，
类型：发明
国别省市：河北,13