一种由苯甲醛、α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法技术

本发明专利技术公开了一种由苯甲醛、α‑甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，该方法是苯甲醛类化合物与α‑甲基苯乙烯类化合物在含过硫酸盐的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得二氢吡喃衍生物；该方法首次由苯甲醛类化合物提供羰基、α‑甲基苯乙烯类化合物提供丙烯基以及二甲基亚砜提供甲基共同构建二氢吡喃环，该合成方法通过一锅法实现，且反应条件温和、无需外加催化剂、选择性好、收率高，有利于工业化生产。

A Method for Constructing Dihydropyran Ring from Benzaldehyde, Alpha-methylstyrene Compounds and Dimethyl Sulfoxide

The invention discloses a method for constructing a dihydropyran ring from benzaldehyde, a methylstyrene compound and dimethylsulfoxide. The method is that the benzaldehyde compound and a methylstyrene compound react with dimethylsulfoxide solution system containing persulfate in one pot to obtain dihydropyran derivatives. It is the first time that dihydropyran rings are synthesized by benzaldehyde compounds providing carbonyl group, alpha-Methylstyrene compounds providing propylene group and dimethyl sulfoxide providing methyl group. The synthesis method is realized by one-pot method. The reaction conditions are mild, no catalyst is needed, the selectivity is good and the yield is high, which is favorable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种由苯甲醛、α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法
本专利技术涉及一种二氢吡喃衍生物的合成方法，具体涉及一种通过一锅法由苯甲醛类化合物与α-甲基苯乙烯类化合物及二甲基亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，属于有机中间体合成领域。
技术介绍
二氢吡喃衍生物是一类重要的六元含氧杂环化合物，具有独特的生物及药物活性，如Zanamivir是一种抗流感病毒的药物，Benesudon可以作为抗生素使用，其又是一种重要的有机中间体，如2-乙氧基-3,4-二氢吡喃是相对廉价的合成戊二醛中间体，可以通过水解获得戊二醛。因此，二氢吡喃衍生物引起了众多有机化学家及药物学家的关注，也是过去几十年被研究最多的杂环化合物之一。目前，已有许多关于二氢吡喃的合成报道，如常见的端炔氢烷氧基化环化合成；oxo-Diels-Alder反应合成；Michael加成/环化串联反应合成；Knoevenagel/oxo-Diels-Alder串联反应合成。而最具价值的方法是利用Diels-Alder反应来合成二氢吡喃，如经典的反应是利用共轭二烯烃与醛基在路易斯(Lewis)酸催化作用下，通过狄尔斯-阿尔德反应得到二氢吡喃，如美国专利(公开号US5162551)公开了苯甲醛与共轭二烯烃在AlCl3的催化下合成2-苯基-5,6-二氢-2H-吡喃。中国专利(CN101143860A)公开了共轭二烯烃与无水甲醛在路易斯酸催化作用下通过狄尔斯－阿尔德反应合成5,6－二氢－吡喃及其衍生物，由于狄尔斯-阿尔德反应均需要用到路易斯酸作为催化剂，且需要在高温下进行，而路易斯酸同时也可以引发烯烃聚合，导致副反应多，难以控制。中国专利(CN101481369A)公开了一种由氮杂环卡宾作为催化剂，由醛基取代环丙烷类化合物高效合成4,6位取代3,-4-二氢-吡喃-2-酮衍生物的方法，该方法采用的醛基取代环丙烷类化合物是一类难以获得的原料，成本较高。
技术实现思路
针对现有的构建二氢吡喃环的方法存在的缺陷，本专利技术的目的是在于提供一种由苯甲醛类化合物提供羰基、α-甲基苯乙烯类化合物提供丙烯基以及二甲基亚砜提供甲基，共同构建二氢吡喃环的方法，该合成方法通过一锅法实现，且反应条件温和、无需外加催化剂、选择性好、收率高，有利于工业化生产。为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种由苯甲醛、α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，该方法是由苯甲醛类化合物与α-甲基苯乙烯类化合物在含过硫酸盐的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得二氢吡喃衍生物；所述苯甲醛类化合物具有式1结构：所述α-甲基苯乙烯类化合物具有式2结构：所述二氢吡喃衍生物具有式3结构：其中，R1、R2和R3独立选自氢、卤素取代基、烷基、三氟甲基、硝基、氰基或烷氧基；R4选自氢、卤素取代基或烷基。本专利技术的技术方案中苯甲醛类化合物的选择范围较广，苯环上的取代基团的选择对二氢吡喃环的构建影响并不明显，R1、R2和R3选择各种常见取代基团时二氢吡喃的收率均保持在60％左右，苯环上包含的取代基个数为1～3个，取代基选自卤素取代基(氟、氯、溴或碘)、烷基(C1～C5的烷基)、三氟甲基、硝基、氰基或烷氧基(C1～C5的烷氧基)中至少一种；取代基的位置没有特殊要求，可以为醛基的邻位、间位或对位，但大量实验表明，溴取代基在醛基间位或对位时可以获得理想的二氢吡喃衍生物收率，但是溴取代基在醛基邻位时没有获得二氢吡喃产物，而其它除溴外的取代基在醛基邻位时均能获得理想的收率，这是意外的。最优选的苯甲醛类化合物包括苯甲醛、2,4,6-三甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-氟苯甲醛、4-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、4-氰基苯甲醛、4-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛或4-三氟甲基苯甲醛；本专利技术的技术方案中α-甲基苯乙烯类化合物的选择范围局限在选择苯基或取代苯基，苯基可以提供大共轭体系，能使烯基上的α-甲基具有足够的活性参与环化。苯基或取代苯基不能随意由其它取代基团替换，如芳杂环、烷基等替换芳基均不能获得目标产物。取代基R4最好是选自烷基或卤素，R4选自卤素取代基时，所述卤素取代基选自氟、氯、溴或碘；R4选自烷基取代基时，所述烷基取代基选自C1～C5的烷基。取代基的位置最好是烯基的对位。取代苯基对取代基也有选择要求，取代基可以为弱推电子基团，如烷基，也可以为弱拉电子基团，如卤素。而强推电子基团，如胺基、烷氧基，强拉电子基团，如硝基，难以获得理想的收率。最优选的α-甲基苯乙烯类化合物包括2-(4-甲基苯基)丙烯、2-(4-氯苯基)丙烯或2-(4-氟苯基)丙烯。优选的方案，所述过硫酸钾与苯甲醛类化合物的摩尔比为0.5～2:1，较优选为0.8～1.2:1。优选的方案，苯甲醛类化合物与α-甲基苯乙烯类化合物的摩尔比为1:1～1.5。优选的方案，苯甲醛类化合物在二甲亚砜溶液体系中的浓度为0.1～0.5mol/L。二甲基亚砜主要起到两方面的作用，一方面起到良性溶剂的作用，另一方面作为反应底物，提供一个甲基作为二氢吡喃环中的一个碳原子。优选的方案，所述反应的条件为：在保护气氛下，于120～160℃温度下，反应18～30h。较优选的条件为：在氮气气氛下，于135～145℃温度下，反应22～26h。本专利技术以苯甲醛与二甲亚砜及2-苯基丙烯共同构建二氢吡喃环来对反应机理进行说明。经过查阅和参考相关文献，设计了一系列的机理研究实验，如下反应方程式(1)～(4)所示。为了证明该反应是否经过自由基的反应历程，设计了反应(1)，在标准反应条件下加入2.0当量(相对苯甲醛)的2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)，反应8h，结果通过GC-MS仍然能顺利检测到二氢吡喃衍生物目标产物的生成，说明反应并没有被抑制，反应没有经历一个自由基的反应历程。为了证明该反应是否存在反应中间体，将苯甲醛与二甲亚砜及2-苯基丙烯在标准反应条件下反应8小时，通过在GC-MS检测，除了检测到目标产物二氢吡喃衍生物，同时也检测到化合物B的存在。为了证明化合物B是否为二氢吡喃构建过程中的中间体，设计了反应(2)，以化合物B为原料替换2-苯基丙烯，在标准条件下反应，惊喜地发现，通过GC-MS成功检测到二氢吡喃衍生物。为了进一步弄清化合物B的来源，进一步设计了反应(3)，将2-苯基丙烯与二甲亚砜直接在标准条件下进行反应，通过在GC-MS检测发现了化合物B的存在，同时还获得了化合物A。为了获得更准确的验证二甲亚砜是否参与二氢吡喃环化，设计了反应(4)，采用同位素标记的氘代二甲亚砜替换常规的二甲基亚砜在标准条件下反应，成功地在二氢吡喃产物中检测到氘的存在。标准反应条件：在N2下，将苯甲醛(0.5mmol)，α-甲基苯乙烯(0.6mmol)和DMSO(2mL)，140℃，反应24h。反应(1)：反应(2):反应(3)：反应(4)：根据上述实验，本专利技术提出了由苯甲醛与二甲亚砜及2-苯基丙烯共同构建二氢吡喃环的合理机理：如下反应方程式所示。首先，采用K2S2O8活化DMSO，得到使DMSO转化成二甲基硫正离子C，同时2-苯基丙烯释放氢质子，转化成2-苯基丙烯负离子D，而C和D很容易偶联生成硫甲醚类化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由苯甲醛、α‑甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，其特征在于：苯甲醛类化合物与α‑甲基苯乙烯类化合物在含过硫酸钾的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得二氢吡喃衍生物；所述苯甲醛类化合物具有式1结构：

【技术特征摘要】
1.一种由苯甲醛、α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，其特征在于：苯甲醛类化合物与α-甲基苯乙烯类化合物在含过硫酸钾的二甲亚砜溶液体系中通过一锅反应，即得二氢吡喃衍生物；所述苯甲醛类化合物具有式1结构：所述α-甲基苯乙烯类化合物具有式2结构：所述二氢吡喃衍生物具有式3结构：其中，R1、R2和R3独立选自氢、卤素取代基、烷基、三氟甲基、硝基、氰基或烷氧基；R4选自氢、卤素取代基或烷基。2.根据权利要求1所述的一种由苯甲醛、α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，其特征在于：所述苯甲醛类化合物中，R1、R2和R3选自卤素取代基时，所述卤素取代基选自氟、氯、溴或碘；R1、R2和R3选自烷基取代基时，所述烷基取代基选自C1～C5的烷基；所述α-甲基苯乙烯类化合物中，R4选自卤素取代基时，所述卤素取代基选自氟、氯、溴或碘；R4选自烷基取代基时，所述烷基取代基选自C1～C5的烷基。3.根据权利要求2所述的一种由苯甲醛、α-甲基苯乙烯类化合物及二甲亚砜共同构建二氢吡喃环的方法，其特征在于：所述所述苯甲醛类化合物包括苯甲醛、2,4,6-三甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、2-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭灿城，李慧，郭欣，
申请(专利权)人：沅江华龙催化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43