一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用，以水溶性柱[5]芳烃(WP5)为主体，基于苝酰亚胺的双季铵盐官能团化的近红外染料G为客体，利用两者间的主客体作用力构筑智能超分子囊泡，并且在自组装过程中可实现药体(疏水抗癌药阿霉素)的高效负载。近红外染料G具有优异的近红外光热转换性能，可以作为肿瘤光热治疗试剂。利用WP5与近红外染料G之间的主客体作用力构筑的超分子载药囊泡在生理学环境下可以稳定存在，但在肿瘤酸性微环境下可快速高效释放出光热治疗试剂及化疗药物，实现了光热/化疗的协同治疗，是一种良好的药物转运系统，大大提高了肿瘤的治疗效果，具有很好的临床应用前景。

Preparation and application of an intelligent supramolecular vesicle functionalized by near-infrared dyes

The invention discloses the preparation and application of an intelligent supramolecular vesicle with near infrared dye functionalization. The intelligent supramolecular vesicle is constructed by using the host-guest interaction between the water-soluble column [5] aromatic hydrocarbon (WP5) as the main body and the near infrared dye G as the guest based on perylene imide functionalization. The effective load of the drug body (hydrophobic anticancer drug doxorubicin) can be achieved in the process. Near infrared dye G has excellent near infrared photothermal conversion properties and can be used as a photothermal therapy reagent for tumors. Supramolecular drug-loaded vesicles constructed by the host-guest interaction between WP5 and near-infrared dye G can exist stably in physiological environment, but they can release photothermal therapy reagents and chemotherapeutics rapidly and efficiently in acidic micro-environment of tumor, and realize the photothermal/chemotherapeutics co-treatment. It is a good drug delivery system. It has greatly improved the therapeutic effect of tumor and has good clinical application prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用
本专利技术涉及一种智能超分子囊泡，具体涉及一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用。
技术介绍
近几十年来，随着纳米技术的飞速发展，科学家开始致力于发展新型的药物纳米载体或称为药物转运系统，它是利用肿瘤组织对纳米级尺寸粒子的高通透和滞留效应携带抗肿瘤药物并将其运载至肿瘤组织和细胞，然后在人体内病理部位的特定环境刺激下释放负载的药物，“智能性”的实现了药物的转运，从而有效地减轻药物对正常组织或细胞的伤害。与单独的化疗药物相比，药物转运系统更容易被肿瘤摄取、提高了药物的生物利用度，具有药物缓释性、较小的毒副作用，因此是肿瘤治疗中最具前景的研究方向之一。超分子囊泡因其独特的空腔结构被广泛用于药物转运系统。迄今为止，已有包括氢键、电荷转移和π···π相互作用等类型的非共价相互作用被用来构筑囊泡型药物转运系统。主客体化学由于具有良好的选择性、高效性及刺激响应性，因此在构筑智能响应性药物转运系统方面具有卓越的优势。柱芳烃作为新一代主体大环，具有独特的高度对称柱状结构、良好的主客体化学性质及丰富的刺激响应性等优点，已经被广泛用于药物运输领域中。但是目前基于柱芳烃的超分子囊泡大多数仅涉及单独的化疗，其治疗效果有限且存在一定的毒副作用。为了进一步提高肿瘤治理效果及减少对正常组织的毒副作用，发展基于柱芳烃的超分子囊泡用于肿瘤的联合治疗已经成为目前的研究热点之一。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种具有实现光热/化疗协同治疗的近红外染料功能化的智能超分子囊泡的制备及其应用。为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，以去离子水为溶剂，以WP5为主体，近红外染料G为客体，利用主客体键合的超分子两亲体自组装制备。上述制得的近红外染料G，通过核磁共振(BrukerUltraShieldPlus400MHzNMR)测定分子结构。上述制得的超分子囊泡，通过紫外-可见吸收光谱仪(岛津UV-3600Plus)测定WP5和近红外染料G混合的最佳摩尔比。上述制得的超分子囊泡，通过电导率仪(上海雷磁DDSJ-308A)测定临界聚合浓度。上述的超分子囊泡，通过动态光散射仪(BrookhavenInstrumentsCorporation90Plus)测定ζ-电位，确定超分子囊泡的稳定性。上述水溶性柱[5]芳烃(WP5)的化学结构式为：其制备方法，参考文献【Li,H.；Chen,D.X.；Sun,Y.L.；Zheng,Y.B.；Tan,L.L.；Weiss,P.S.；Yang,Y.W.,Viologen-mediatedassemblyofandsensingwithcarboxylatopillar[5]arene-modifiedgoldnanoparticles.J.Am.Chem.Soc.2013,135(4),1570-1576.】。上述近红外染料G的化学结构式为：其合成路线为：其制备方法，包括：A1、化合物1：通过卤代反应，在3,4,9,10-四羧酸酐的1,7位引入溴原子。称取3,4,9,10-四羧酸酐于三口烧瓶中，加入浓硫酸，一定温度下反应后加入碘，升温后继续反应，滴加液溴，反应一段时间后，加水稀释浓硫酸，倒入装有大量水的烧杯中，搅拌，静置抽滤，得到红色固体1。A2、化合物2：通过酰胺化反应，将羧酸引入到化合物1的末端。称取1于烧瓶中，加入N-甲基吡咯烷酮，超声使之溶解，加入1-氨基-十一酸及丙酸，在一定温度下反应，然后用饱和食盐水沉降，静置抽滤，得红色固体2。A3、化合物3：通过取代反应，将吡咯烷引入到化合物2的1,7位。称取2于反应瓶中，加入吡咯烷，超声使2全部溶解，一定温度下反应，用饱和食盐水沉降，静置抽滤，柱色谱分离，得绿色固体3。A4、化合物4：通过溴代化合物的季铵化反应。称取2-溴乙醇于反应瓶中，加入四氢呋喃，然后滴加三甲胺，室温下反应，静置抽滤，得白色固体4。A5、化合物G：化合物3与化合物4通过酯化反应制得化合物G。称取3和4于反应瓶中，氮气保护下加入无水N,N-二甲基甲酰胺、无水二氯甲烷，冰浴下滴加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液，然后室温反应，柱色谱分离，得绿色固体G。上述超分子囊泡，作为载药囊泡负载药体，在上述的智能超分子囊泡的自组装过程中高效负载抗肿瘤化疗药物阿霉素，制备智能超分子载药囊泡。其制备方法，包括以下步骤：B1、首先将近红外染料G用水溶解，定容，边搅拌边加入抗肿瘤化疗药物阿霉素(二甲亚砜溶液)，最后加入WP5水溶液，继续搅拌一段时间，静置；B2、将所得载药囊泡透析，除去未包载的阿霉素和有机溶剂，保存在0-4℃的冰箱中备用。上述药体包括阿霉素、紫杉醇、喜树碱。上述的超分子载药囊泡，在生理学环境下，稳定存在。上述的超分子载药囊泡，在肿瘤酸性微环境下，释放光热治疗试剂及化疗药物。本专利技术的有益之处在于：本专利技术的一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，以水溶性柱[5]芳烃(WP5)为主体，基于苝酰亚胺的双季铵盐官能团化的近红外染料G为客体，利用两者间的主客体作用力构筑智能超分子囊泡，并且在自组装过程中可实现药体(疏水抗癌药阿霉素)的高效负载。近红外染料G具有优异的近红外光热转换性能，可以作为肿瘤光热治疗试剂。利用WP5与近红外染料G之间的主客体作用力构筑的超分子载药囊泡在生理学环境下可以稳定存在，但在肿瘤酸性微环境下可快速高效释放出光热治疗试剂及化疗药物，实现了光热/化疗的协同治疗，是一种良好的药物转运系统，大大提高了肿瘤的治疗效果，具有很好的临床应用前景。附图说明图1为近红外染料G的1HNMR谱图，溶剂为CDCl3。图2为近红外染料G([G]＝0.05mM)的紫外吸收光谱图。图3为不同比例的在850nm紫外吸收强度变化趋势。图4a为不同浓度超分子囊泡的光热温度随时间变化图；图4b为一定浓度超分子囊泡在不同功率密度下光热温度随时间变化图；图4c为一定浓度超分子囊泡的光热成像图；图4d为一定浓度超分子囊泡的光热循环稳定性图。图5为载药囊泡在酸性微环境下的药物释放图。图6为超分子囊泡用于肿瘤光热/化疗协同治疗示意图。具体实施方式以下结合附图和具体实施例对本专利技术作具体的介绍。1、水溶性柱[5]芳烃(WP5)的合成：参考文献【Li,H.；Chen,D.X.；Sun,Y.L.；Zheng,Y.B.；Tan,L.L.；Weiss,P.S.；Yang,Y.W.,Viologen-mediatedassemblyofandsensingwithcarboxylatopillar[5]arene-modifiedgoldnanoparticles.J.Am.Chem.Soc.2013,135(4),1570-1576.】。2、基于苝酰亚胺的双季铵盐官能团化的近红外染料G的合成：反应原理及合成步骤如下：(1)化合物1的合成：称取3,4,9,10-四羧酸酐(16.0g,40.78mmol)于500ml三口烧瓶中，加入浓硫酸(250ml)，55℃反应12h后加碘(0.6g,4.73mmol)，升温到85℃，滴加液溴(7ml)，反应36h后，加水稀释浓硫酸，抽本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，其特征在于，制备方法基于主客体键合的超分子两亲体；包括以WP5为主体，近红外染料G为客体，混合制得。

【技术特征摘要】
1.一种近红外染料功能化的智能超分子囊泡，其特征在于，制备方法基于主客体键合的超分子两亲体；包括以WP5为主体，近红外染料G为客体，混合制得。2.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，通过紫外-可见吸收光谱测定WP5和近红外染料G混合的最佳摩尔比。3.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，通过电导率仪测定制得的超分子囊泡的临界聚合浓度。4.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，通过测定制得的超分子囊泡的ζ-电位，确定超分子囊泡的稳定性。5.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，所述近红外染料G的化学结构式为：6.根据权利要求1所述的超分子囊泡，其特征在于，所述近红外染料G的制备方法，包括：A1、化合物1：通过卤代反应，在3,4,9,10-四羧酸酐的1,7位引入溴原子制得；A2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王其，范曲立，张鹏，徐敬增，陆峰，黄维，
申请(专利权)人：南京邮电大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32