诱导心肌细胞增殖及治疗心脏病的方法技术

提供了诱导心肌细胞增殖用于治疗心脏病的聚集蛋白肽。

Methods of inducing cardiomyocyte proliferation and treating heart disease

The aggregated peptide is used to induce cardiomyocyte proliferation in the treatment of heart disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】诱导心肌细胞增殖及治疗心脏病的方法专利
和背景本专利技术，在其一些实施方案中，涉及诱导心肌细胞增殖的方法和治疗心脏病的方法。心脏病且特别是心肌梗塞(MI)，是世界上主要的死亡原因。心脏病的严重性是由于哺乳动物成年心脏肌肉细胞–心肌细胞(CM)的有丝分裂后性质{Bergmann,2009#9;Senyo,2013#86}及其补充受损组织的有限的能力{Poss,2007#30;Ausoni,2009#17}所致。相反，广泛的CM增殖及随后强劲的心脏再生发生在低级脊椎动物例如蝾螈{Ausoni,2009#17}和斑马鱼{Poss,2007#30;Jopling,2010#68;Ausoni,2009#17}中。类似地，刚出生的鼠CM更新足以修复损伤后的受损心肌；然而这种能力在出生后第一周期间大大降低{Porrello,2011#11;Porrello,2012#38}。在此期间，CM倍性从单核到双核形成存在过渡，同时伴有从增生(细胞数量增加)到肥大(细胞尺寸增加)的转变{Li,1996#61;Soonpaa,1998#89}。在小鼠出生日诱导的心脏损伤导致几乎完全再生，然而这种能力到第7天减少。在这个时间点，纤维化疤痕超过了肌肉组织通过CM增殖的补充{Porrello,2011#11}，因此导致心脏功能受损{Weisman,1988#90}。许多研究集中在内源性CM的增殖以有利于心脏再生。最近，已显示出成年CM可通过调节几个途径例如：伴有P38抑制作用的FGF1{Engel,2006#127}、细胞外骨膜蛋白(Periostin){Kuhn,2007#28}、经由Erbb2的NRG1{D’Uva,2015#99;Bersell,2009#128}、Hippo抑制作用{Heallen,2013#100}和细胞周期调节剂Meis1的抑制作用{Mahmoud,2013#80}再次进入细胞周期并增殖。心脏病变，主要是MI，往往伴有ECM重新塑造，主要是减低心脏功能的硬性疤痕的沉积{Weisman,1988#90;Baum,2011#12;Bayomy,2012#3}。损伤后ECM结构的改变归因于基质金属蛋白酶(MMP)的活性{Phatharajaree,2007#92}，主要是明胶酶家族，MMP2和MMP9{DeCoux,2014#91}。MI后MMP2{Hayashidani,2003#94}或者MMP9{Ducharme,2000#93}的缺失削弱了ECM重新塑造并改善总体心脏功能。尽管有心脏损伤后ECM重新塑造的不利作用，ECM在任何细胞类型的细胞迁移{Ridley,2003#95;Berk,2007#97}、分化{Shamis、2011#18;Streuli,1999#96}和增殖{Berk,2007#97}中扮演不可或缺的角色。通过利用ECM去细胞化和胎儿、新生的和成年心脏ECM的酸溶解，心脏ECM显示明显促成CM增殖的调节{Williams,2014#84}。接种于新生儿细胞上，源自胎儿和新生儿年龄的ECM呈现出与源自成年的ECM相比更高的增殖水平{Williams,2014#84}。尽管CM内在因素的操纵显示扩大哺乳动物心脏的增殖能力{D’Uva,2015#99；Mahmoud,2013#80；Heallen,2013#100}，但细胞外环境或其成分在心脏再生中的作用仍不清楚。聚集蛋白(Agrin)是具有210kDa的核心蛋白大小的细胞外硫酸类肝素蛋白多糖(HSPG){Williams,2008#71}。神经系统形式的聚集蛋白(n-聚集蛋白)由于其经由肌肉特异性激酶(MuSK)-Lrp4受体复合物参与乙酰胆碱受体(AChR)的聚集而被广泛地研究{Burden,2013#76}。非-神经元聚集蛋白的升高的表达与几种类型的癌相关{Theocharis,2010#102}，并且最近其通过与Lrp4的相互作用控制细胞的运动性和增殖而涉及肝细胞癌(HCC)的进展{Chakraborty,2015#101}。此外，聚集蛋白的小片段(c-末端22kDa肽，CAF22)已显示结合和抑制调节CM搏动的Na+K+通道{Hilgenberg,2009#103}，类似于地高辛，一种通常在各种心脏病发作后服用的药物{Hilgenberg,2009#103;Schwinger,2003#104}。一项最近的研究聚焦于在先天免疫的过程中，聚集蛋白与作为关键成分的肌营养不良蛋白聚糖复合物的相互作用，并且为单核细胞和巨噬细胞通过与Grb2的相互作用和随后ERK激活的分化所需要{Mazzon,2012#73}。肌营养不良蛋白聚糖包含两个单位(α和β){Henry,1996#105}且通过与肌养蛋白及其相关复合物相互作用，用作连接ECM成分(例如聚集蛋白、层粘连蛋白和基底膜聚糖)与肌细胞内部肌肉骨骼的跨膜桥{Henry,1996#105;Davies,2006#106;Ervasti,1990#108}。肌养蛋白复合物的干扰是各种肌肉营养不良包括杜氏肌肉营养不良的主要原因{Davies,2006#106;Campbell,1989#107;Ervasti,1990#108}。缺乏肌养蛋白的小鼠(Mdx)，在非-缺血性心肌病模型中表现出升高的CM更新{Richardson,2015#110}。相比之下，采用在出生后1天的Mdx小鼠心脏切除术的最近研究揭示再生反应受损和相对于野生型小鼠的升高的纤维化{Morikawa,2015#109}。尽管如此，聚集蛋白、肌营养不良蛋白聚糖及其下游元件的作用从未在心脏再生的背景下进行研究。其它的
技术介绍
包括：美国申请号20070014871美国申请号20100095387美国申请号20060223753美国申请号20140377212美国申请号20110104120美国申请号20070014733。专利技术简述根据本专利技术的一些实施方案中的一个方面，提供了治疗有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽在制备用于治疗心脏病的药物中的用途。根据本专利技术的一些实施方案中的一个方面，提供了抑制心肌细胞上的肌营养不良蛋白聚糖复合物的药剂在制备用于治疗心脏病的药物中的用途。根据本专利技术的一些实施方案中的一个方面，提供了一种诱导心肌细胞增殖的方法，该方法包括使心肌细胞与有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽接触。根据本专利技术的一些实施方案中的一个方面，提供了一种诱导心肌细胞增殖的方法，该方法包括使心肌细胞与抑制心肌细胞上的肌营养不良蛋白聚糖复合物的药剂接触，从而诱导心肌细胞的增殖。根据本专利技术的一些实施方案，所述药剂选自小分子和肽和多核苷酸。根据本专利技术的一些实施方案，所述药剂包含诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽。根据本专利技术的一些实施方案，所述药剂诱导Erk激活。根据本专利技术的一些实施方案，所述药剂抑制肌节生成(sarcomerogenesis)。根据本专利技术的一些实施方案中的一个方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗心脏病的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽，从而治疗心脏病。根据本专利技术的一些实施方案中的一个方面，提供了一种包含诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽的可植入装置。根据本专利技术的一些实施方案，所述聚集蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽在制备用于治疗心脏病的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.29 IL 2423801.治疗有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽在制备用于治疗心脏病的药物中的用途。2.抑制心肌细胞上的肌营养不良蛋白聚糖复合物的药剂在制备用于治疗心脏病的药物中的用途。3.一种诱导心肌细胞增殖的方法，该方法包括使心肌细胞与有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽接触。4.一种诱导心肌细胞增殖的方法，该方法包括使心肌细胞与抑制心肌细胞上的肌营养不良蛋白聚糖复合物的药剂接触，从而诱导心肌细胞的增殖。5.权利要求2的用途或权利要求4的方法，其中所述药剂选自小分子和肽和多核苷酸。6.权利要求2的用途或权利要求4的方法，其中所述药剂包含诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽。7.权利要求2的用途或权利要求4或6的方法，其中所述药剂包含诱导免疫调节的聚集蛋白肽。8.权利要求2、4-7的任一项的用途或方法，其中所述药剂诱导Erk激活。9.权利要求2、4-8的任一项的用途或方法，其中所述药剂抑制肌节生成。10.一种在有需要的受试者中治疗心脏病的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽，从而治疗心脏病。11.一种包含诱导心肌细胞增殖的聚集蛋白肽的可植入装置。12.权利要求11的装置，其中所述聚集蛋白肽诱导免疫调节。13.权利要求1、3、6、7、8、9、10和11的任一项的用途、方法或装置，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：E特扎霍尔，E巴斯萨特，
申请(专利权)人：耶达研究及发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL