磷丙替诺福韦的手性拆分方法技术

本发明专利技术提供一种磷丙替诺福韦的手性拆分方法，在合适的溶剂中，将N‑[(S/R)‑[[(1R)‑2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]‑L‑丙氨酸‑1‑甲基乙基酯（磷丙替诺福韦的非对映异构体混合物）与左旋樟脑磺酸成盐经一次重结晶，得到磷中心手性纯的N‑[(S)‑[[(1R)‑2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]‑L‑丙氨酸‑1‑甲基乙基酯。该纯化方法操作简便，拆分收率能达到45%，拆分后的手性纯度高达98%以上，具有良好的工业化应用前景。

【技术实现步骤摘要】
磷丙替诺福韦的手性拆分方法
本专利技术属于医药领域，涉及一种手性纯化方法，具体而言涉及磷丙替诺福韦的手性拆分方法。
技术介绍
磷丙替诺福韦非对映异构体混合物，N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯，是抗病毒药物替诺福韦的前药。专利W0200208241首次报道，并披露了该化合物的分离纯化，具体方法为高效制备液相层析以及重结晶。高效制备液相层析存在产能低、溶剂消耗大的缺点；专利中报道的重结晶在乙腈中进行，但是收率很低。专利WO2014195724报道了用手性拆分试剂对于磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的拆分，但是试验过程未能重现。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术提供了一种操作简便、拆分收率能达到45％、拆分后的手性纯度高达98％以上的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，式1所示的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物与式2所示的左旋樟脑磺酸在溶剂中加热至澄清，降温析出，过滤，重结晶，得到磷中心手性纯的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；所述的溶剂为乙腈、甲苯、异丙醇三种中任一单一溶剂，或乙腈/甲苯、乙腈/异丙醇、甲苯/异丙醇的任一混合溶剂组合，或乙腈/水、异丙醇/水的任一混合溶剂。进一步地，优选为乙腈、乙腈/甲苯、乙腈/水，更优选为乙腈。/指两种或多种组分的混合物，比如乙腈/水指乙腈和水的混合物。溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积/质量比例为3～10ml/1g。进一步地，优选为5～10ml/1g，更优选为6ml/1g。磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～1；加热至澄清过程中，使由溶剂、磷丙替诺福韦非对映异构体混合物、左旋樟脑磺酸组成的混合溶液的温度为40℃～85℃；混合溶液降温析出的温度为0℃～30℃。优选地，磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～0.8，更优选为1:0.5；加热至澄清过程中，温度为55℃～85℃，更优选为65℃～85℃。降温析出的温度为0℃～20℃，最优为0℃～10℃。与现有技术比较，本专利技术的有益效果为：该纯化方法操作简便，拆分收率能达到45％，拆分后的手性纯度高达98％以上，具有良好的工业化应用前景。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要再次指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制。在一些具体实施例中，成盐过程中使用的溶剂为乙腈、甲苯、异丙醇三种中任一单一溶剂，或乙腈/甲苯、乙腈/异丙醇、甲苯/异丙醇的任一混合溶剂组合、或乙腈/水、异丙醇/水的任一混合溶剂组合。优选为乙腈、乙腈/甲苯、乙腈/水，更优选为乙腈。成盐过程中使用的溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积(单位ml)/质量(单位g)比例为3～10ml/1g，优选为5～10ml/1g，更优选为6ml/1g。磷丙替诺福韦与左旋樟脑磺酸的投料摩尔比为1:0.4～1，优选为1:0.4～0.8，更优选为1:0.5；加热澄清过程中，温度为40℃～85℃，优选为55℃～85℃，更优选为65℃～85℃。降温析出的温度为0℃～30℃，优选为0℃～20℃，最优为0℃～10℃。N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯(磷丙替诺福韦非对映异构体混合物)的制备1L三口瓶中，氮气保护下，往其中加入一苯基PMPA(100.00g，275.25mmol)和乙腈(400ml)，搅拌均匀。室温下往其中加入二氯亚砜(72.04g，605.55mmol)。75±5℃加热搅拌4小时。减压蒸除溶剂，冷却至室温，往其中加入二氯甲烷(350ml)，并冷却至-20℃，往其中滴加L-丙氨酸异丙酯(79.43g，605.55mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液，然后控制滴加速度，以保证内温在-15±5℃范围内，往其中滴加三乙胺(83.56g，825.75mmol)。滴加完毕后，加热反应体系至室温，并用10％磷酸二氢钠的水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机溶液，过滤，减压浓缩得到黄褐色泡沫状固体88.00g，收率67％，液相检测，得到的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物中，R/S构型的比例为49/51。磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例1：成盐：50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，乙腈30ml，外温70℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.50g固体粉末，收率47％。重结晶：将该固体粉末在乙腈(21ml)，外温70℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.32g固体粉末，收率95％。游离：将上述重结晶得到3.32g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到2.10g固体，收率94％，手性纯度98.7％。磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例2：成盐：50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，乙腈/水(20ml/10ml)，外温80℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.45g固体粉末，收率46％。重结晶：将该固体粉末在乙腈(21ml)，外温70℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.24g固体粉末，收率94％。游离：将上述重结晶得到3.24g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到2.07g固体，收率95％，手性纯度97.2％。磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例3：成盐：50ml单口瓶中，往其中加入磷丙替诺福韦非对映异构体混合物(5.00g，10.49mmol)，左旋樟脑磺酸(1.22g，5.25mmol)，乙腈/甲苯(20ml/10ml)，外温75℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.30g固体粉末，收率44％。重结晶：将该固体粉末在乙腈/甲苯(16ml/8ml)，外温75℃加热溶清，之后缓慢降温至25℃，在该温度下继续搅拌1小时，随后降温至5℃，过滤，干燥，得到3.00g固体粉末，收率91％。游离：将上述重结晶得到3.00g固体粉末悬浮于二氯甲烷(15ml)，水(15ml)中，室温下，用浓氨水调pH至8～9，分出二氯甲烷层，旋干，得到1.90g固体，收率94％，手性纯度98.6％。磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的手性拆分实施例4：成盐：50ml单口瓶中，往其中加本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，式1所示的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物与式2所示的左旋樟脑磺酸在溶剂中加热至澄清，降温析出，过滤，重结晶，得到磷中心手性纯的N‑[(S)‑[[(1R)‑2‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]‑L‑丙氨酸‑1‑甲基乙基酯；

【技术特征摘要】
1.磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，式1所示的磷丙替诺福韦非对映异构体混合物与式2所示的左旋樟脑磺酸在溶剂中加热至澄清，降温析出，过滤，重结晶，得到磷中心手性纯的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯；2.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、甲苯、异丙醇三种中任一单一溶剂，或乙腈/甲苯、乙腈/异丙醇、甲苯/异丙醇的任一混合溶剂组合，或乙腈/水、异丙醇/水的任一混合溶剂。3.根据权利要求1所述的磷丙替诺福韦的手性拆分方法，其特征在于，溶剂与磷丙替诺福韦非对映异构体混合物的体积/质量比例为3～10ml/1g。4.根据权利要求1所述的磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：王卉，郝静梅，陈磊，陆平波，
申请(专利权)人：中国药科大学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32