用于生物医学应用的聚合物材料制造技术

本发明专利技术公开了由通过氨基甲酸酯键连接在一起并经由柠檬酸酯交联的多种生物可降解聚合物或低聚物制备的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物。这样的共聚物可以包含叶酸，并且制成诸如神经生长导管之类的医疗设施，并且将叶酸局部递送至诸如PNS损伤部位之类的损伤部位。

Polymeric materials for biomedical applications

A cross-linked biodegradable block polyurethane copolymer is prepared from a variety of biodegradable polymers or oligomers linked by carbamate bonds and crosslinked by citrate esters. Such copolymers can contain folic acid and make medical devices such as nerve growth catheters and deliver folic acid locally to injured sites such as PNS lesions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生物医学应用的聚合物材料相关申请的交叉引用本申请要求于2015年11月30日提交的美国临时申请No.62/260,752的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
本公开涉及交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物以及它们在医疗设施中的应用。
技术介绍
周围神经损伤是严重的临床问题，仅在美国每年就有大约360,000人受到影响。它损害周围神经系统(PNS)中的组织、器官和神经，导致致人虚弱的长期疼痛、瘫痪或肢体障碍。目前用于修复的黄金标准为自体移植物，但自体移植物的使用存在缺点，包括需要多次外科手术、供体部位的不健全或感觉丧失、可用移植物的供应有限以及神经瘤形成的可能性。因此，对于开发可以匹配或超过自体移植物性能的替代方法的需求很大。神经引导导管(NGC)是解决周围神经修复的挑战的一种方法。在当前对于神经创伤治疗的现有技术中，一些用于临床用途的生物可降解的合成神经修复导管(NGC)为可商购的，即Neurolac@(Polyganics)、NeuraGen(IntegraLifeSciences)、NeuraWrap(IntegraLifeSciences)、NeuroMend(CollagenMatrix)、GEMTMNeurotube(SynovisMicro)、Avance@NerveGraft(AxoGen)、NeuroFlex(CollagenMatrix)和Salutunnel(Salumedica)。NGCs由诸如聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(D，L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)或胶原之类的生物可降解聚合物制成。虽然这些神经导管为自体移植提供了另一种手术选择，但在受损神经的功能恢复中，甚至在短的损伤间隙中，它们的性能仍然不如自体移植物。总体而言，在治疗相对较大的神经间隙(对于大鼠，长度>1cm或对于人类，长度>4cm)中，与自体移植物相比，目前可用的合成神经修复导管产品的再生能力不是最佳的并且功能恢复差。由于其优异的机械和加工性能以及良好的生物相容性，已经开发了生物可降解聚氨酯(PU)或氨基甲酸酯掺杂的聚酯作为有用的生物材料。Yang等人描述了应用交联的氨基甲酸酯掺杂的生物可降解聚酯(CUPE)支架进行神经再生的系统研究。可参见Tran等，JBiomedMaterResA.2014,102(8):2793-804；也可参见US7923486B2。此外，Niu等，Biomaterials2014:35:4266-77公开了用于周围神经再生的基于聚乳酸(PLA)和聚乙二醇(PEG)的嵌段聚氨酯的支架。Li等，JBiomedMaterResPartA2014:102A:685-97公开了作为潜在的神经再生材料的基于聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)的交替嵌段聚氨酯。而且，已知叶酸(水溶性维生素B9)在中枢神经系统(CNS)的发育、功能和修复中发挥作用。也将它作为治疗肿瘤的靶标而公开。例如，US7316811公开了作为药物递送载体的多臂多肽-聚(乙二醇)嵌段共聚物和作为治疗肿瘤的靶向剂的叶酸。然而，据信尚未公开向PNS损伤部位局部递送叶酸。因此，需要继续提供生物可降解的医疗设施，如神经修复导管、组织支架跗骨和创伤敷料。
技术实现思路
本公开的优点包括交联的生物可降解(交替或无规)嵌段聚氨酯共聚物及其在医疗设施中的应用。这样的嵌段共聚物包括通过氨基甲酸酯键连接在一起的多种生物可降解聚合物或低聚物。有利的是，可以通过柠檬酸酯对该嵌段共聚物进行交联。这些和其他优点至少部分地通过交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物来满足，该交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物包含：多个第一嵌段，其由第一可降解聚合物或低聚物形成；以及多个第二嵌段，其由不同于第一聚合物或低聚物的第二可降解聚合物或低聚物形成；其中所述第一嵌段和第二嵌段通过氨基甲酸酯键连接并经由柠檬酸酯交联。嵌段共聚物的实施方案包括(单独地或组合地)，其中第一或第二聚合物或低聚物包含二元醇封端的或二异氰酸酯封端的聚酯，该聚酯由(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇和/或(iii)胺、酰胺、氨基酸或含有伯胺部分的分子、诸如二异氰酸酯之类的异氰酸酯、或者多元羧酸或其功能等价物、或者含有儿茶酚的物质的反应产物制成。在一些实施方案中，嵌段共聚物以物理或者共价的方式包含叶酸。本公开的另一方面包括由嵌段共聚物形成的医疗设施。可以由本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制造各种医疗设施，包括神经修复导管、组织支架跗骨和创伤敷料，还可以由该生物材料制造细胞向内生长、软骨重建、器官替换和修复、韧带和肌腱修复、骨重建和修复、皮肤重建和修复、血管移植物和冠状动脉支架、其他软组织和硬组织再生和植入式医疗设施。有利的是，可以将本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物制成管腔结构，如神经生长导管。NGC可以为单通道的或多通道的、多孔的和无孔的、锥形的和非锥形的，并且根据导管的位置而具有可变的降解速率。在某些实施方案中，由一种或多种本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成医疗设施，所述嵌段聚氨酯共聚物(例如)以物理或者共价的方式包含叶酸。这样的医疗设施可以将叶酸局部递送至诸如PNS损伤部位之类的损伤部位。因此，本公开的一个方面包括用于将叶酸递送至损伤部位，从而治疗或修复损伤(例如PNS损伤)或创伤、或者修复组织(如跗骨修复)的方法，该方法通过放置由包含叶酸的一种或多种本公开的交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物形成的医疗设施来实现。根据下面的详细描述，本专利技术的其他优点对于本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅示出并描述了本专利技术的优选实施方案，简单地说明了为实施本专利技术而设计的最佳方式。可以理解的是，本专利技术能够有其他的和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，这些都不脱离本专利技术。因此，附图和说明本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。附图简要说明参照附图，其中附图标记相同的部件始终代表相似的部件，并且其中：图1A和1B为与叶酸(FA)偶联的柠檬酸酯聚合物的合成方案。图1A为聚(柠檬酸亚辛酯)-点击-FA(POC-FA)的方案；图1B为叶酸点击偶联的导电生物可降解光致发光聚合物(BPLP-苯胺四聚体)(BPLP-AT-FA)的方案。图2示出了含有叠氮的二元醇和含有炔的二元醇的选择性实例。图3示出了借助于点击化学的叶酸-炔的合成方案。图4示出了神经修复显微手术的示意图。该图与实施例3的实施方案一致。图5示出了根据本文所述的一个实施方案的神经生长导管的透视图。图6示出了根据本文所述的一个实施方案的神经生长导管的透视图。图7示出了NGC的制造和移植的示意图。该图与实施例24的实施方案一致。图8示出了CCK试验对于用补充了叶酸的培养基培养的Schwann细胞和PC-12细胞的细胞毒性，表明高达1250mg/L的叶酸对两种细胞均无细胞毒性。以相对于对照组(原始培养基中含1.3mg/L叶酸)的相对细胞存活率对渐增的叶酸浓度作图。数据显示为平均值±SEM；n＝8；*p<0.05。该图与实施例25的实施方案一致。图9为示出在存在或缺乏NGF的情况下，用含有三种浓度的叶酸的培养基将PC12细胞本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物，包含：多个第一嵌段，该第一嵌段由第一生物可降解聚合物或低聚物形成；和多个第二嵌段，该第二嵌段由不同于所述第一聚合物或低聚物的第二生物可降解聚合物或低聚物形成；其中所述第一嵌段和第二嵌段通过氨基甲酸酯键连接并经由柠檬酸酯交联。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 US 62/260,7521.一种交联的生物可降解嵌段聚氨酯共聚物，包含：多个第一嵌段，该第一嵌段由第一生物可降解聚合物或低聚物形成；和多个第二嵌段，该第二嵌段由不同于所述第一聚合物或低聚物的第二生物可降解聚合物或低聚物形成；其中所述第一嵌段和第二嵌段通过氨基甲酸酯键连接并经由柠檬酸酯交联。2.根据权利要求1所述的嵌段共聚物，其中所述第一或第二聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚酯或二异氰酸酯封端的聚酯，该聚酯由(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇的反应产物制备，其中所述柠檬酸盐或柠檬酸酯具有式(I)的结构：其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；R4为-H或M+；并且M+为金属阳离子。3.根据权利要求1或2所述的嵌段共聚物，其中所述嵌段共聚物包含叶酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌段共聚物，其中所述第一聚合物或低聚物包含二元醇封端的脂肪族聚酯，并且所述第二聚合物或低聚物包含二异氰酸酯封端的亲水性聚合物或低聚物。5.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌段共聚物，其中所述第一聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚酯，并且所述第二聚合物或低聚物包含二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯。6.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌段共聚物，其中所述第一或第二聚合物或低聚物具有式(I)的结构：其中R1为-OH、-NCO或-R4-NCO；R2为-H或-R5-NCO；R3为-H或-CH3；R4和R5独立地为具有1个至30个碳原子的亚烷基、亚烯基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷氧基、亚芳氧基或氨基甲酸酯残基；并且n为10至1000之间的整数，条件是R1和R2两者均为所述聚合物或低聚物提供羟基基团或者两者均为所述聚合物或低聚物提供异氰酸酯基团。7.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌段共聚物，其中所述第一聚合物或低聚物包含二元醇封端的聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(PLAPEG)、聚(谷氨酸)-聚(乙二醇)共聚物(PGAPEG)、PLAGACLPEG共聚物、聚羟基丁酸酯(PHB)或它们的组合。8.根据权利要求1至3中任一项所述的嵌段共聚物，其中所述第二聚合物或低聚物包含二异氰酸酯封端的聚(D,L-乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚羟基链烷酸酯(PHA)、聚(乳酸)-聚(乙二醇)共聚物(PLAPEG)、聚(谷氨酸)-聚(乙二醇)共聚物(PGAPEG)、PLAGACLPEG共聚物、聚羟基丁酸酯(PHB)或它们的组合。9.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述多元醇包含C2-C20α,ω-正链烷二元醇。10.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述多元醇包含聚(乙二醇)。11.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述多元醇包含聚(丙二醇)。12.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)胺、酰胺或异氰酸酯的反应产物。13.根据权利要求12所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)二异氰酸酯的反应产物。14.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸的酯与(ii)多元醇以及(iii)多元羧酸或其功能等价物的反应产物。15.根据权利要求14所述的嵌段共聚物，其中所述多元羧酸或其功能等价物包含马来酸、马来酸酐、富马酸或富马酰氯。16.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)氨基酸或含有伯胺基团的分子的反应产物。17.根据权利要求16所述的嵌段共聚物，其中所述氨基酸包含α-氨基酸或烷基取代的α-氨基酸。18.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯包含(i)柠檬酸、柠檬酸盐或柠檬酸酯与(ii)多元醇以及(iii)含儿茶酚的物质的反应产物。19.根据权利要求18所述的嵌段共聚物，其中所述含儿茶酚的物质包含多巴胺、L-3,4-二羟基苯丙氨酸、D-3,4-二羟基苯丙氨酸或3,4-二羟基氢化肉桂酸。20.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体以及一种或多种式(B1)或(B2)的单体形成：其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；R4为-H；R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；R6为-H、-CH3或-CH2CH3；M+为Na+或K+；并且n和m独立地为1至20的整数。21.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)或(B2)的单体以及一种或多种式(C)的单体形成：其中R1、R2和R3独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；R4为-H；R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；R6为-H、-CH3或-CH2CH3；M+为Na+或K+；n和m独立地为1至20的整数；并且p为1至10的整数。22.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)或(B2)的单体以及一种或多种式(D1)或(D2)的单体形成：其中R1、R2和R3各自独立地为-H、-CH3、-CH2CH3或M+；R4为-H；R5为-H、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3或-CH2CH3；R6为-H、-CH3或-CH2CH3；R9为-H、-CH3或-CH2CH3；M+为Na+或K+；并且n和m各自独立地为1至20或1至100的整数。23.根据权利要求2所述的嵌段共聚物，其中所述聚酯由一种或多种式(A)的单体、一种或多种式(B1)、(B2)或(B3)的单体以及一种或多种式(E)...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超，杨健，
申请(专利权)人：阿莱奥BME公司，宾夕法尼亚州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US