秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类秋水仙碱衍生物(I)，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物，药效学实验证明本发明专利技术的化合物具有治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化方面的功效。

【技术实现步骤摘要】
秋水仙碱衍生物、其制备方法及医药用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类秋水仙碱衍生物，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化方面的用途。
技术介绍
腰椎间盘突出症是由腰椎间盘变性进展至纤维环破裂导致髓核刺激或者压迫患者血管、马尾神经、神经根并产生无菌性炎症反应的一种疾病，主要临床表现为腰部及下肢疼痛、发麻。腰椎间盘突出症发生部位90％以上在腰椎L4-5和L5-S1节段，常见于30-50岁的青壮年，男性发病率约为女性的6倍。据调查，腰椎间盘突出症西方发病率为15.2％-30％，中国发病率约为18％。国内文献报道腰痛门诊中大约10％-15％的患者诊断为腰椎间盘突出症，因腰腿痛收治住院患者中诊断该病的病例约占25％-40％。保守估计我国每年大约新增2000万腰椎间盘突出症患者，其中800万患者因无法正常工作、生活，给家庭乃至社会造成沉重的负担。临床研究证实人椎间盘髓核细胞可产生较少的蛋白多糖、胶原及促炎因子如IL-1、TNF-α、NO等[HowardS,KoichiMasuda.RelevanceofInVitroandInVivoModelsforIntervertebralDiscDegeneration.TheJournalofBone&Jointsurgery,2006]。当椎间盘发生退变时，髓核细胞产生IL-1、TNF-α、PEG2等细胞因子增多，促进细胞浸润引起炎症和组织损伤，并刺激滑膜细胞和软骨细胞合成过量金属蛋白酶(MMPs)，破坏软骨基质，抑制软骨细胞合成蛋白多糖，使I型胶原持续上升，II型胶原降低，从而使椎间盘力学特征丧失，导致纤维环破裂而发生突出[GregoryD.Schroeder,etal.TheEpidemiologyandPathophysiologyofLumbarDiscHerniations[J].SeminSpineSurg,2015]。目前腰椎间盘突出症的临床治疗路径是通过康复治疗、药物治疗以及手术治疗。根据2014年《美脊柱外科学会：腰椎间盘突出诊疗指南》及我国2013年《腰椎间盘突出症康复治疗专家共识》中的循证医学结果均表明，目前透视引导下的硬膜外注射糖皮质激素或椎管内局部注射局麻药是临床支持最明确的非手术短期治疗方法，由于操作复杂、成本高，难以成为常规治疗手段。肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。肝纤维化的形成过程中有多种细胞及细胞因子参与，体外感染等因素可引起免疫细胞释放炎症因子，如TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)及IL-1等炎性因子，从而激活肝星状细胞(HSCs)，转化为肌成纤维细胞，分泌大量细胞外基质(ECM)并发生沉积，形成纤维化。同时活化的肝星状细胞(HSCs)自身能够分泌调控炎症反应的趋化因子，使得肝纤维化细胞转移到肝脏损伤区，进而加重肝脏炎性损伤和纤维化[EkihiroSeki,RobertF,Schwabe.HepaticinflammationandFibrosis:FunctionalLinksandKeyPathways.Hepatology,2015]。肝纤维化是慢性肝炎、脂肪肝和酒精肝等慢性疾病发展到肝硬化的必经阶段。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程。肝纤维化在很大程度上是无症状的，它会逐步地恶化为肝硬化，并且有高发病率和死亡率的风险。在消化道疾病中，肝硬化是最普遍的非肿瘤性死亡原因，在美国，每年有3万人死于该病，另外还有1万人死于肝硬化引发的肝癌。由肝炎、脂肪肝、酒精肝患者人数测算中国肝纤维化人群应在1000万左右。由于肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的必由之路，因而在此阶段抗肝纤维化治疗，可以阻断肝硬化的发生或减缓肝硬化的进展。即使肝癌手术后，也需要通过抗肝纤维化来治疗并发的肝硬化。但治疗肝纤维化，目前尚无安全有效的药物。
技术实现思路
本专利技术公开了一类通式(I)的化合物，经药理实验显示，本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐具有治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化的作用。本专利技术的结构式(I)的化合物如下：R代表：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟烷基、C2-10烯基、R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。R优选R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。R更优选R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1可以是单取代、双取代或三取代。通式(I)的化合物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。本专利技术优选的部分化合物如下：本专利技术通式(I)化合物可用如下方法制备：更优选地，本专利技术的化合物及其药学上可接受的酸加成盐(I·A)可用下列方法制备：其中：由化合物II(秋水仙碱，colchicine)经酰化制备化合物III的过程，所用的酰化剂为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，或任意两者的混合溶剂。由化合物III经脱乙酰基反应制备化合物IV的过程，所用的碱优选为甲醇钠或乙醇钠，溶剂优选为甲醇或乙醇。由化合物IV经脱叔丁氧羰基(Boc)保护基制备化合物V的过程，所用的反应物为三氟乙酸或三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液，也可以是饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液。由化合物V经Pinner反应制备化合物I的过程，所用的反应物为VI(亚氨酸乙酯衍生物或亚氨酸甲酯衍生物)，溶剂优选为乙醇或甲醇。由化合物I经成盐制备化合物I·A的过程，反应物(A)为氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸；溶剂优选为甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或四氢呋喃，或任意几种的混合溶剂。本专利技术还公开了一种药物组合物，其包括药物有效剂量的本专利技术的化合物(I)或其盐(I·A)和药学上可接受的载体。本专利技术所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。本专利技术还包括了通式I的秋水仙碱衍生物的立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶，他们具有同样的药效学功能，可用于制备治疗腰椎间盘突出症和肝纤维化药物中的应用。包括向患有腰椎间盘突出症或肝纤维化的患者使用通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶或者包含通式I的化合物、立体异构体、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以有效减轻患者的症状。从化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响实验可见，本专利技术的化合物和秋水仙碱在各剂量下均具有显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀的作用，且作用相当，见表1。而从毒性实验来看，本专利技术的化合物毒性远远低于秋水仙碱，见表2。从化合物对神经压迫大鼠腰椎间盘突出的药效ED50及治疗指数可见，尽管本专利技术化合物的ED50大于秋水仙碱，但化合物的治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R代表：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6羟烷基、C2-10烯基、R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基或氰基，R1是单取代、双取代或三取代。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R代表R1代表甲基、甲氧基、乙酰氧基、卤素、硝基、氰基，R1是单取代、双取代或三取代。4.权利要求1中通式(I)化合物的制备方法，包括：其中R的定义同权利要求1。5.权利要求1至3中任一项的通式(I)化合物的药学上可接受的盐，为酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，何广卫，刘坤，储昭兴，朱启华，赵炎，刘为中，王奎，张陆勇，
申请(专利权)人：中国药科大学，合肥医工医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32