The present invention provides compositions and methods for the treatment of CEA positive cancers. The method involves the application of PD 1 axis combined antagonist and bispecific antibody targeting CEA and CD3.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用PD-1轴结合拮抗剂和抗CEA/抗CD3双特异性抗体治疗CEA阳性癌症的方法专利
本专利技术涉及通过施用PD-1轴结合拮抗剂和抗CEA/抗CD3双特异性抗体来治疗CEA阳性癌症的方法。专利技术背景癌症是全世界首要死因之一。尽管有治疗选项的进步,具有晚期癌症的患者的预后仍然较差。因此,对在不引起不可接受的毒性的情况下延长癌症患者的存活的最佳疗法存在持久且迫切的医学需要。最近来自临床试验的结果已经显示免疫疗法,特别是免疫检查点抑制剂能延长癌症患者的总体存活及引起持久的响应。尽管有这些有希望的结果,当前基于免疫的疗法仅仅在一部分患者中有效,而且需要组合策略来改善治疗益处。编程性死亡配体1(PD-L1)是在免疫和肿瘤细胞的表面上找到的,而且它的表达受到干扰素伽马(IFNγ)诱导。通过与活化的T细胞上的抑制性编程性死亡-1(PD-1)和B7.1受体相互作用,产生T细胞抑制性信号,它阻止免疫系统破坏癌细胞。因此,靶向PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子,诸如编程性死亡配体1(PD-L1)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗剂是一个强烈感兴趣的领域。PD-L1在许多癌症中过表达,而且常常与不良预后有关(OkazakiTetal.,Intern.Immun.2007,19(7):813)(ThompsonRHetal.,CancerRes2006,66(7):3381)。有趣的是,与正常组织中的T淋巴细胞和外周血T淋巴细胞形成对比,大多数肿瘤浸润性T淋巴细胞主要表达PD-1,这指示肿瘤反应性T细胞上PD-1的上调能促成受损的抗肿瘤免疫应答(Bloo ...
【技术保护点】
1.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法,其包括对该个体施用有效量的人PD‑1轴结合拮抗剂和抗CEA/抗CD3抗体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.08 EP 16150506.01.一种用于在个体中治疗癌症或延迟癌症进展的方法,其包括对该个体施用有效量的人PD-1轴结合拮抗剂和抗CEA/抗CD3抗体。2.权利要求1的方法,其中该PD-1轴结合拮抗剂选自由PD-1结合拮抗剂,PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂组成的组。3.权利要求1或2的方法,其中该PD-1轴结合拮抗剂是PD-1结合拮抗剂。4.权利要求3的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对其配体结合配偶的结合。5.权利要求3或4的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L1的结合。6.权利要求3-5任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L2的结合。7.权利要求3-6任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂抑制PD-1对PD-L1和PD-L2二者的结合。8.权利要求3-7任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂是抗体。9.权利要求3-8任一项的方法,其中该PD-1结合拮抗剂选自由MDX1106(nivolumab),MK-3475(pembrolizumab),CT-011(pidilizumab),MEDI-0680(AMP-514),PDR001,REGN2810,和BGB-108组成的组。10.权利要求2的方法,其中该PD-1轴结合拮抗剂是PD-L1结合拮抗剂。11.权利要求10的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1的结合。12.权利要求10或11的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对B7-1的结合。13.权利要求10-12任一项的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1对PD-1和B7-1二者的结合。14.权利要求10-13任一项的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂是抗体。15.权利要求10-14任一项的方法,其中该PD-L1结合拮抗剂选自由MPDL3280A(atezolizumab),YW243.55.S70,MDX-1105,MEDI4736(durvalumab),和MSB0010718C(avelumab)组成的组。16.权利要求14的方法,其中该抗体包含重链和轻链,该重链包含SEQIDNO:19的HVR-H1序列,SEQIDNO:20的HVR-H2序列,和SEQIDNO:21的HVR-H3序列,该轻链包含SEQIDNO:22的HVR-L1序列,SEQIDNO:23的HVR-L2序列,和SEQIDNO:24的HVR-L3序列。17.权利要求14或16的方法,其中该抗体包含重链可变区和轻链可变区,该重链可变区包含SEQIDNO:25或26的氨基酸序列,该轻链可变区包含SEQIDNO:4的氨基酸序列。18.权利要求2的方法,其中该PD-1轴结合拮抗剂是PD-L2结合拮抗剂。19.权利要求18的方法,其中该PD-L2结合拮抗剂是抗体。20.权利要求18的方法,其中该PD-L2结合拮抗剂是免疫粘附素。21.权利要求1-19任一项的方法,其中该PD-1轴结合拮抗剂是抗体且包含无糖基化位点突变。22.权利要求21的方法,其中该无糖基化位点突变是替代突变。23.权利要求22的方法,其中该替代突变在氨基酸残基N297,L234,L235,和/或D265(EU编号方式)处。24.权利要求21或22的方法,其中该替代突变选自由N297G,N297A,L234A,L235A,和D265A组成的组。25.权利要求21-23任一项的方法,其中该替代突变是D265A突变和N297G突变。26.权利要求1-25任一项的方法,其中该抗CEA/抗CD3双特异性抗体包含结合CD3的第一抗原结合域和结合CEA的第二抗原结合域。27.权利要求26的方法,其中该第一抗原结合域包含重链可变区(VHCD3)和轻链可变区(VLCD3),且该第二抗原结合域包含重链可变区(VHCEA)和轻链可变区(VLCEA)。28.权利要求26或27的方法,其中该第一抗原结合域包含重链可变区(VHCD3)和/或轻链可变区(VLCD3),该重链可变区(VHCD3)包含SEQIDNO:44的HVR-H1序列,SEQIDNO:45的HVR-H2序列,和SEQIDNO:46的HVR-H3序列,该轻链可变区(VLCD3)包含SEQIDNO:47的HVR-L1序列,SEQIDNO:48的HVR-L2序列,和SEQIDNO:49的HVR-L3序列。29.权利要求26-28任一项的方法,其中该第一抗原结合域包含重链可变区(VHCD3)和/或轻链可变区(VLCD3),该重链可变区(VHCD3)包含SEQIDNO:50的氨基酸序列,该轻链可变区(VLCD3)包含SEQIDNO:51的氨基酸序列。30.权利要求26-29任一项的方法,其中该第二抗原结合域包含重链可变区(VHCEA)和/或轻链可变区(VLCEA),该重链可变区(VHCEA)包含SEQIDNO:38的HVR-H1序列,SEQIDNO:39的HVR-H2序列,和SEQIDNO:40的HVR-H3序列,该轻链可变区(VLCEA)包含SEQIDNO:41的HVR-L1序列,SEQIDNO:42的HVR-L2序列,和SEQIDNO:43的HVR-L3序列。31.权利要求26-30任一项的方法,其中该第二抗原结合域包含重链可变区(VHCEA)和/或轻链可变区(VLCEA),该重链可变区(VHCEA)包含SEQIDNO:34的氨基酸序列,该轻链可变区(VLCEA)包含SEQIDNO:35的氨基酸序列。32.权利要求26-31任一项的方法,其中该抗CEA/抗CD3双特异性抗体包含结合CEA的第三抗原结合域。33.权利要求32的方法,其中该第三抗原结合域包含重链可变区(VHCEA)和/或轻链可变区(VLCEA),该重链可变区(VHCEA)包含SEQIDNO:38的HVR-H1序列,SEQIDNO:39的HVR-H2序列,和SEQIDNO:40的HVR-H3序列,该轻链可变区(VLCEA)包含SEQIDNO:41的HVR-L1序列,SEQIDNO:42的HVR-L2序列,和SEQIDNO:43的HVR-L3序列。34.权利要求32或33的方法,其中该第三抗原结合域包含重链可变区(VHCEA)和/或轻链可变区(VLCEA),该重链可变区(VHCEA)包含SEQIDNO:34的氨基酸序列,该轻链可变区(VLCEA)包含SEQIDNO:35的氨基酸序列。35.权利要求26-34任一项的方法,其中该抗原结合域是Fab分子。36.权利要求26-35任一项的方法,其中该第一抗原结合域是交换Fab分子,其中Fab重和轻链的可变域或恒定域是交换的,且该第二和第三,如果存在的话,抗原结合域是常规Fab分子。37.权利要求35或36的方法,其中(i)该第二抗原结合域在Fab重链的C端融合至该第一抗原结合域的Fab重链的N端,或(ii)该第一抗原结...
【专利技术属性】
技术研发人员:M·巴卡克,S·科洛姆贝蒂,C·克莱因,J·萨姆,J·萨罗,P·乌马纳,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:瑞士,CH
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