用于治疗及/或预防纤维化疾病的吲哚啉衍生物制造技术

本发明专利技术涉及吲哚啉衍生物的用途，及其用于预防及/或治疗纤维化疾病的有效剂量。所述化合物可有效预防及/或治疗纤维化疾病且无细胞毒性或遗传毒性。

Indoline derivatives for the treatment and / or prevention of fibrotic diseases

The invention relates to the use of indoline derivatives and the effective dose for preventing and / or treating fibrotic diseases. The compounds can effectively prevent and / or treat fibrosis diseases without cytotoxicity or genotoxicity.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗及/或预防纤维化疾病的吲哚啉衍生物
本专利技术涉及一种治疗及/或预防纤维化疾病的方法或用途。特别地，所述方法使用吲哚啉衍生物来治疗及/或预防纤维化疾病且无细胞毒性及遗传毒性。
技术介绍
纤维化是于器官或组织通常由于受伤或长期发炎而在修复或反应过程(例如愈合)中形成过量纤维性结缔。纤维化导致受影响组织硬化及/或肿胀并减少流体流动通过此等组织。因此，一些组织会纤维化且纤维化组织会无法正常发挥作用。例如，肝脏纤维化是过于旺盛的创伤愈合，其中于肝脏中建立过量结缔组织。慢性肝病可导致肝纤维化，其病因是慢性病毒性B型肝炎及酒精性肝病。肺纤维化(字面意思“肺部瘢痕”)是呼吸疾病，其中瘢痕是于肺组织中形成，从而导致严重呼吸问题。瘢痕形成，过量纤维性结缔组织的累积(所述过程称为纤维化)导致壁增厚，从而导致血液中的氧供应减少。因此患者罹患永久性呼吸急促。肾脏纤维化是胞外基质的过量累积的必然结果，其几乎出现于各种类的慢性肾疾病中。肠道纤维化是发炎性肠病(IBD)的常见并发症并可出现于溃疡性结肠炎(UC)及克隆氏症(CD)二者中，然于CD中更加盛行。纤维化亦可出现于心脏中，例如心脏纤维化可呈心瓣膜的增厚出现。组织蛋白去乙酰酶(HDAC)是依据以下四种类型分类：类型I(HDAC1、2、3及8)；类型IIa(HDAC4、5、7及9)及类型IIb(HDAC6及10)；类型III(SIRT1-7)及类型IV(HDAC11)。此等涉及核心组织蛋白及非组蛋白蛋白质的转译后修饰。US8,846,748揭示特定吲哚基或吲哚啉基羟肟酸盐化合物作为具有有效抗癌活性的HDAC抑制剂。MasahiroYoshikawa等人于人类RPTEC(MasahiroYoshikawa等人，JAmSocNephrol18:58-65,2007)中指出HDAC抑制剂预防肝脏、皮肤及肺的纤维化，然大部分其潜在机制仍有待阐明，并提出诱导几个TGF-β1信号的抑制因子的TSA(HDAC抑制剂)，诸如Id2及BMP-7。MaoyinPang及ShougangZhuang指出一些慢性病的显现及进展是通过纤维化表征，包括慢性肾疾病、心脏肥大及自发性肺纤维化(MaoyinPang及ShougangZhuang，TheJournalofPharmacologyandExpermentalTherapeutics，第355卷，编号2，第266至272页，2010)。然而，已经充分开发认定为纤维化的HDAC抑制剂的潜在候选非常少。因此，仍然需要开发抗纤维化药物。
技术实现思路
本专利技术提供一种预防及/或治疗个体的纤维化疾病的方法，其包括向个体投与有效量的本文所述的化合物作为活性成分。优选地，有效量是n，针于个体为约1.5mg/kg/天至约20mg/kg/天的范围内。于一些实施例中，所述有效量的活性成分于以下的范围内：约1.5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约13mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约12mg/kg/天、约1.5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约20mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约15mg/kg/天、约2.0mg/kg/天至约13mg/kg/天或约2.0mg/kg/天至约12mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天或约5mg/kg/天至约10mg/kg/天。于一些实施例中，本专利技术方法的活性成分是进一步与第二抗纤维化药剂组合投与。优选地，第二抗纤维化药剂是ESBRIET(吡非尼酮(pirfenidone))、OFEV(尼达尼布(nintedanib))、LOXL2抗体(诸如辛图单抗(simtuzumab))、IL-13抗体(罗氏单抗(lebrikizumab))、αVβ6抗体(诸如STX-100)、CTGF抗体(诸如FG-3019)、泰鲁司特(tipelukast)(诸如MN-001)或气雾剂吡非尼酮(诸如GP-101)。于一些实施例中，纤维化疾病是皮肤纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、肠道纤维化、囊肿纤维化、心脏纤维化、子宫平滑肌瘤或子宫肌腺症。于另一实施例中，肺纤维化是自发性肺纤维化。本专利技术亦提供一种医药组合物，其包含以一或多个单位剂型的于约100mg至约1,400mg的范围内的日剂量的3-(1-苯磺酰基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-羟丙烯酰胺或医药上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分。图式简单说明图1(A)、(B)及(C)显示TMU-C-0012、地塞米松(dexamethasone)及吡非尼酮对小鼠的经博莱霉素诱导的肺纤维化的抗纤维化效应。于预防模型中，结果显示TMU-C-0012以剂量相依方式抑制经BLM诱导的肺纤维化(A)且TMU-C-0012的抑制功效高于地塞米松(B)。于治疗模型中，结果显示TMU-C-0012以剂量相依方式抑制经BLM诱导的肺纤维化(A)且TMU-C-0012的抑制功效高于吡非尼酮(C)。图2显示TMU-C-0012及SAHA于小鼠中对经博莱霉素诱导的肺纤维化的抗纤维化效应。图3显示TMU-C-0012及地塞米松于小鼠中对经OVA诱导的肺纤维化的抗纤维化效应。图4显示TMU-C-0012于小鼠中对经硅石诱导的肺纤维化的抗纤维化效应。图5显示TMU-C-0012及吡非尼酮于小鼠中对经CCl4诱导的肝脏纤维化的抗纤维化效应。具体实施方式本专利技术是(至少部分)基于发现使用吲哚啉衍生物及其有效剂量来预防及/或治疗纤维化疾病。所述化合物可有效地预防及/或治疗纤维化疾病且无细胞毒性或遗传毒性。如本文所用，除语境中另有需要外，术语“包括”及术语的变化，诸如“包括(comprising/comprise/comprised)”不希望排除其他添加剂、组分、整数或步骤。如本文所用，除语境中另有需要外，所揭示的方法步骤不希望受限制其也不希望表示每个步骤对所述方法而言必要的或每个步骤必须以所揭示的顺序出现。如本文所用，除非另有说明，否则使用的“或”意为“及/或”。于文中多个附属申请专利范围中，使用的“或”是指仅在所述备择方案中多于一个先前独立或者附属申请专利范围。如本文所用，所有数字是近似的，且可变化地说明测量误差及有效位数的舍入。于某些测量的量前使用的“约”包括由于样品杂质、测量误差、人为误差及统计变异以及有效位数的舍入的变化。如本文所用，术语“医药上可接受的盐”是指彼等在合理医药判断范围内适于与人体及低等动物组织接触且无异常毒性、刺激、过敏反应等，且符合合理效益/风险比值的盐。医药上可接受的盐是此项技术中所熟知。例如Berge等人详细地于J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中描述医药上可接受的盐，所述文章以引用的方式并入本文中。本专利技术化合物的医药上可接受的盐包括彼等衍生自合适无机及有机酸及碱者。医药上可接受的实例，无毒酸添加盐是用无机酸诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及过氯酸或用有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用此项技术中已知的其他方法诸如离子交换来形成的胺基的盐。其他医药上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预防及/或治疗个体的纤维化疾病的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防及/或治疗个体的纤维化疾病的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物或医药上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分：其中n为0、1或2；R1为SO2Ra，其中Ra为烯基、炔基、苯基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；R2为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、氰基、硝基、ORb、SRb、S(O)Rb、NHC(O)-CH＝CH-C(O)Rb、NHC(O)-CH＝CH-C(O)NRcRd、SO2NRcRd、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NHC(O)Rb、NHC(O)NRcRd或NHC(S)Rc，其中Rb、Rc及Rd各自独立地为H、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；及R3、R4、R5及R6各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、卤基、氰基、硝基、ORb、SRb、S(O)Rb、CH＝CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH＝CH-C(O)Rb、NHC(O)-CH＝CH-C(O)NRcRd、SO2NRcRd、OC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcRd、NHC(O)Rb、NHC(O)NRcRd或NHC(S)Rc，其中Rb、Rc及Rd各自独立地为H、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。2.如请求项1的方法，其中R4为CH＝CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH＝CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH＝CH-C(O)NRcRd。3.如请求项1的方法，其中R4为C(O)NHOH、CH＝CH-C(O)NHOH、NHC(O)-CH＝CH-C(O)OH或NHC(O)-CH＝CH-C(O)NHOH。4.如请求项1的方法，其中R4为CH＝CH-C(O)NHOH。5.如请求项1的方法，其中R1为SO2Ra及Ra为视情况经卤基、羟基、烷氧基、胺基、氰基或硝基取代的杂芳基或苯基。6.如请求项1的方法，其中R2为NHC(O)-CH＝CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH＝CH-C(O)NRcRd；且R3、R5及R6独立地为CH＝CH-C(O)NRcRd、NHC(O)-CH＝CH-C(O)Rb或NHC(O)-CH＝CH-C(O)NRcRd。7.如请求项1的方法，其中R2为NHC(O)-CH＝CH-C(O)OH或NHC(O)-CH＝CH-C(O)NHOH；R3、R5及R6独立地为CH＝CH-C(O)NHOH、NHC(O)-CH＝CH-C(O)OH或NHC(O)-CH＝CH-C(O)NHOH；R1为SO2Ra，其中Ra为视情况经卤基、羟基、烷氧基、胺基、氰基或硝基取代的杂芳基或苯基。8.如请求项1的方法，其中所述式(I)化合物系选自由以下组成的群：或...

【专利技术属性】
技术研发人员：林建煌，刘景平，潘秀玲，邓哲明，
申请(专利权)人：台北医学大学，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71