用于抑制ASC的表达、NLRP3的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的双醋瑞因或其类似物制造技术

提供了使用双醋瑞因或其类似物来抑制ASC的表达、NLRP3的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法。还提供了使用双醋瑞因或其类似物来治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3、和/或由NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法和组合物。

Diacetate or its analogues used to inhibit ASC expression, NLRP3 expression and / or NLRP3 inflammatory complex formation.

Methods of inhibiting ASC expression, NLRP3 expression, and/or NLRP3 inflammatory complex formation using diacetyline or its analogues are provided. A method and composition for the treatment and / or prevention of a disease mediated by ASC and / or NLRP3, and / or by the formation of a NLRP3 inflammatory complex are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制ASC的表达、NLRP3的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的双醋瑞因或其类似物
本专利技术涉及用于抑制ASC(含有半胱天冬酶募集结构域[CARD]的凋亡相关斑点样蛋白)的表达、NLRP3(NLR家族，含有3的比林(pyrin)结构域)的表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法。特别地，本专利技术涉及使用双醋瑞因或其类似物来治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3、和/或由NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法。还提供了含有双醋瑞因或其类似物的药物组合物。
技术介绍
核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)是进化上保守的具有三联结构的胞质受体家族，其具有相同的中央核苷酸结合和寡聚化(NACHT)结构域，其两翼通常为C-末端富亮氨酸重复(LRR)结构域和N-末端效应子pyrin结构域(PYD)或半胱天冬酶募集结构域(CARD)。一旦被病原体相关分子或损伤相关分子激活，则NLR寡聚化并募集衔接蛋白ASC和半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶酶原-1(procaspase-1)并形成炎性复合体，导致半胱天冬酶-1的自催化和活化。活化的半胱天冬酶-1最终将前体促炎细胞因子前体IL-1β和前体IL-18裂解成其成熟的分泌形式。从NLR形成炎性复合体已涉及多种疾病的发病机理，包括遗传性自体炎性病况以及慢性疾病。特别地，它已经与如阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、代谢综合征、年龄相关性黄斑变性等疾病有关联。基于上述机制，抑制NLR或ASC以及炎性复合体的形成已被认为是治疗由这些蛋白介导的疾病的潜在方式(Ozaki等人，JournalofInflammationResearch2015,8:15-27)。美国公开号2014/0199320公开了通过由包括IL-1β抑制剂在内的多种抑制剂来抑制IL-1β、NLRP3、ASC、IL-1受体1型、半胱天冬酶-1或组织蛋白酶B来治疗痤疮的方法。然而，其侧重于抑制IL-1β而不是NLRP3和ASC，因此没有给出哪种抑制剂对NLRP3和ASC具有直接抑制作用的线索。此外，已经开发了许多靶向IL-1β和IL-18(来自炎性体活化的产物)的试剂以治疗炎性疾病，包括阿那白滞素(anakinra)(重组IL-1受体拮抗剂)、卡那(canakinumab)奴单抗(IL-1β抗体)、列洛西普(rilonacept)(可溶性诱饵IL-1受体)、IL-18结合蛋白、可溶性IL-18受体和抗IL-18受体单克隆抗体，但是这些试剂抑制IL-1β或IL-18，而非NLRP3和ASC。因此，本领域仍然需要能够抑制NLR或ASC并抑制炎性复合体的形成的具体方法和化合物。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现，双醋瑞因及其类似物是ASC和NLR(特别是NLRP3)表达的优良抑制剂，因此能够减少炎性复合体的形成。因此，双醋瑞因及其类似物可用于治疗和/或预防由ASC和/或NLR介导的病症。本专利技术的主要目的是提供一种抑制细胞中ASC表达、NLRP3表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括使细胞与选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药(以下称为“双醋瑞因或其类似物”)组成的组的化合物接触。本专利技术的另一目的是提供一种在需要其的受试者中抑制ASC表达、NLRP3表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括对所述受试者施用双醋瑞因或其类似物。本专利技术的又一个目的是提供一种在需要其的受试者中治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3介导的，和/或由NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法，其包括对所述受试者施用双醋瑞因或其类似物。在下面的段落及附图中描述了用于实施本专利技术的详细技术和优选实施方案。附图说明图1显示了THP-1细胞被尿酸单钠(MSU)刺激并用各种剂量的大黄酸处理后，从荧光共聚焦显微镜观察到的ASC和NLRP3的图像；图2是显示THP-1细胞被MSU刺激并用各种剂量的大黄酸处理后ASC染色区域的统计柱状图；以及图3是显示THP-1细胞被MSU刺激并用各种剂量的大黄酸处理后NLRP3染色区域的统计柱状图。具体实施方式如本文所用，术语“治疗有效量”指缓和或减轻疾病的一种或多种症状的量。如本文所用，术语“双醋瑞因或其类似物”指双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸或其盐或酯或前药。如本文所用，术语“前药”是指任意可以转化为大黄酸并在体内以大黄酸的形式发挥其生理功能的化合物。除本文另有说明外，本说明书中(特别是本文后的权利要求书中)所使用的术语“a(an)”、“the”等应理解为包括单数形式和复数形式。在化学上，大黄酸是9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽羧酸，其具有式(I)的结构。其前药之一双醋瑞因是4,5-双(乙酰氧基)9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽甲酸，其具有式(II)的结构。双醋瑞因在到达体循环之前完全转化为大黄酸，并在体内以大黄酸的形式发挥其生理功能。式(I)式(II)双醋瑞因是在治疗骨关节炎中广泛使用的一种抗炎剂，其已被证实能抑制白细胞介素-1(IL-1)信号传导。目前，双醋瑞因胶囊有50mg的规格并且在不同国家以各种商品名称销售，包括等。如上所述，本专利技术的专利技术人发现，双醋瑞因或其类似物可能抑制ASC的表达。因此，本专利技术提供了一种抑制细胞中ASC表达的方法，其包括使细胞与选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药组成的组的化合物接触。在一个实施方案中，所述方法中的细胞是人类细胞。本专利技术还提供了在需要其的受试者中抑制ASC表达的方法，其包括对受试者施用双醋瑞因或其类似物。在一个实施方案中，所述受试者是人。优选地，ASC表达被至少30％，更优选地，被至少50％的双醋瑞因或其类似物抑制。因为ASC参与从各种NLR形成炎性复合物，所以双醋瑞因或其类似物可以通过降低ASC表达来抑制这些炎性复合体的形成，并且因此可以用于治疗由这些复合物介导的病症。迄今为止，已清楚地鉴定了五种不同的炎性复合体，即NLRP1、NLRP2、NLRP3、AIM2和IPAF/NLRC4。每个炎性体均响应于不同的刺激而被激活。NLR家族的其他成员，即NLRP6、NLRP7和NLRP12也被描述与ASC形成炎性体，导致半胱天冬酶-1活化，尽管它们的特异性配体仍然是未知的。迄今为止，NLRP3炎性复合体(即，由NLRP3、ASC和半胱天冬酶酶原-1形成的炎性体)是最佳表征的炎性体，其已被证明在慢性疾病的发展中具有重要意义。还发现双醋瑞因或其类似物能抑制NLRP3表达。因此，本专利技术还涉及一种抑制细胞中NLRP3表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括使细胞与双醋瑞因或其类似物接触。在一个实施方案中，所述方法中的细胞是人类细胞。本专利技术还涉及一种在需要其的受试者中抑制NLRP3表达和/或NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括对所述受试者施用双醋瑞因或其类似物。在一个实施方案中，所述受试者是人。优选地，NLRP3表达被至少30％，更优选地，被至少50％的双醋瑞因或其类似物抑制。本专利技术还提供了一种在需要其的受试者中治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3和/或NLRP3炎性复合体的形成介导的病症的方法，其包括对需要这种治疗和/或预防的受试者施用治疗有效量的双醋瑞因或其类似物。施用引起受试本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在需要其的受试者中抑制ASC表达的方法，其包括对所述患者施用选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药组成的组的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.17 US 62/206,1021.一种在需要其的受试者中抑制ASC表达的方法，其包括对所述患者施用选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药组成的组的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。3.一种在需要其的受试者中抑制NLRP3表达的方法，其包括对所述患者施用选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药组成的组的化合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述受试者是人。5.一种在需要其的受试者中抑制NLRP3炎性复合体的形成的方法，其包括对所述患者施用选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药组成的组的化合物。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者是人。7.一种用于在需要其的受试者中治疗和/或预防由ASC和/或NLRP3介导的病症的方法，其包括对所述受试者施用治疗有效量的选自由双醋瑞因、大黄酸、单乙酰大黄酸、其盐、酯和前药组成的组的化合物。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：痛风，假性痛风，2型糖尿病，阿尔茨海默氏病(AD)，年龄相关性黄斑变性(AMD)，动脉粥样硬化，炎性肠病(IBD)，类风湿性关节炎(RA)，癌症，系统性红斑狼疮红斑狼疮(SLE)，哮喘，过敏性哮喘，接触性过敏，晒伤，UVB诱导的皮肤损伤，原发性高血压，冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)，新生儿发作多系统炎症疾病/慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征(NOMD/CINCA)，B细胞非霍奇金淋巴瘤，急性心肌梗塞，心肌梗塞，过敏性鼻炎，鼻息肉病，自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，多发性硬化症(MS)，人类系统性硬化症中的皮肤纤维化(SSc)，高同半胱氨酸血症(hHcys)相关性肾小球硬化症，终末期肾病(ESRD)，动脉粥样硬化，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，慢性肺纤维化病症，特发性肺纤维化(IPF)，纤维化肺病，囊性纤维化(CF)，心脏纤维化，胰岛纤维化，慢性肾病(CKD)，结晶性肾病，慢性阻塞性肺病(COPD)，眼白塞氏病，葡萄膜炎，银屑病，石棉沉着病，硅肺，疟疾，登革热，细菌感染，过敏性皮炎，高氧肺损伤，结膜炎，角膜炎，特应性皮炎，银屑病关节炎，白癜风，克罗恩氏病，与肥胖症相关的代谢综合征，炎症相关性癌症，过敏性皮炎，家族性地中海热(FMF)，家族性霍乱发热(FHF)，家族性冷型荨麻疹(FCU)，化脓性无菌性关节炎，坏疽性脓皮病，痤疮(PAPA)，全身发作性幼年关节炎，甲羟戊酸激酶缺陷MKD)，大疱性表皮松解症(EB)，表皮松解鱼鳞病(EI)以及施尼茨勒综合征(SS)。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症选自由以下组成的组：过敏性哮喘，接触性过敏，晒伤，UVB诱导的皮肤损伤，原发性高血压，冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)，穆-韦综合征(MWS)，家族性寒冷型自身炎症综合征(FCAS)，新生儿发作多系统炎症疾病/慢性婴儿神经性皮肤和关节综合征(NOMD/CINCA)，B细胞非霍奇金淋巴瘤，急性心肌梗塞，心肌梗塞，过敏性鼻炎，鼻息肉病，自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，多发性硬化症(MS)，人类系统性硬化症中的皮肤纤维化(SSc)，高同半胱氨酸血症(hHcys)相关性肾小球硬化症，终末期肾病(ESRD)，动脉粥样硬化，肝纤维化，肾纤维化，肺纤维化，慢性肺纤维化病症，特发性肺纤维化(IPF)，纤维化肺病，囊性纤维化(CF)，心脏纤维化，胰岛纤维化，慢性肾病(CKD)，结晶性肾病，慢性阻塞性肺病(COPD)，眼白塞氏病，葡萄膜炎，银屑病，石棉沉着病，硅肺，疟疾，登革热，细菌感染，过敏性皮炎，高氧肺损伤，结膜炎，角膜炎，特应性皮炎，银屑病关节炎，白癜风，克罗恩氏病，与肥胖症相关的代谢综合征，炎症相关性癌症，过敏性皮炎，家族性地中海热(FMF)，家族性霍乱发热(FHF)，家族性冷型荨麻疹(FCU)，化脓性无菌性关节炎，坏疽性脓皮病，痤疮(PAPA)，全身发作性幼年...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔·奥斯卡·布朗三世，陈志光，李静宜，卢威书，
申请(专利权)人：安成生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71