用于从西门肺草属植物制备特定提取物的方法技术

一种用于由西门肺草属植物制备特定提取物的方法包括以下步骤中的至少一个，特别是全部：‑制备来自西门肺草植物的悬浮液体系；‑差异沉淀悬浮液体系中的粘多糖，其中所述差异沉淀包括以下步骤：‑在悬浮液体系中将高分子量粘多糖第一差异粘液沉淀为第一沉淀物，将第一沉淀物和作为萃余液的提取残余物分离，并获得第一提取物相；‑将低分子量粘多糖从第一提取物相第二差异粘液沉淀为第二沉淀物，分离第二沉淀物，并获得第二提取物相；‑从第二沉淀物和/或第二提取物相选择性除去吡咯里西啶生物碱；和‑将第二沉淀物，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二沉淀物和第二提取物相，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二提取物相组合以形成特定提取物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于从西门肺草属植物制备特定提取物的方法本专利技术涉及制备特定提取物的领域。特别地，根据各独立专利权利要求的前序部分，其涉及用于从西门肺草属植物制备特定提取物的方法，涉及来自西门肺草属植物的特定提取物，以及涉及用于制备第一无粘液提取相和/或第二粘性提取相的方法，和涉及用于沉淀来自西门肺草属植物的悬浮液体系中的粘多糖的方法，以及涉及用于从来自西门肺草属植物的提取物相和/或从来自西门肺草属植物的沉淀物选择性除去吡咯里西啶生物碱的方法，所述沉淀物与提取物相分离。西门肺草属植物(Symphytum)也被称为聚合草属植物(comfrey)，是一种传统的药用植物，其作用自古代就已知晓。抗炎、镇痛和组织再生性质归因于由新鲜和/或干燥的地上部分组成的聚合草属植物植株，以及由新鲜和/或干燥的地下部分组成的聚合草属植物根。最近，聚合草属植物根提取物的适应症范围(indicationrange)已经通过在脚踝扭曲的情况下的经皮有效性的证据得到证实。在此，已发现聚合草属植物在减少疼痛、炎症、肿胀、运动限制和整体有效性方面具有临床有效性和显著优越性。此外，现代测试方法和应用观察已证实了在各种肌肉和关节疾病情况下的有效性和无害性。因此，源自植物(西门肺草属植物)的所有部分，特别是地下部分的制剂的医学应用已经得到很好的确认，并且除了治疗挫伤、拉伤或扭伤之外，这些制剂也应用于疼痛性关节病和急性背痛的情况。聚合草属植物的成分含有0.6-4.7％的尿囊素、大量的包含果糖单元和葡萄糖单元的粘多糖(25-30％)、酚酸如迷迭香酸(高达0.2％)、绿原酸(0.012％)以及咖啡酸(0.004％)和α-羟基-咖啡酸、糖肽、氨基酸和呈单糖链和双糖链糖苷形式的三萜皂甙(triterpensaponine)。尿囊素是一种与尿酸、粘多糖、单宁和三萜皂甙有关的嘌呤衍生物，被认为是活性成分，因此是西门肺草属植物的临床有效成分。迷迭香酸和其他羟基肉桂酸衍生物对于药效学至关重要。所有活性成分组可能都具有相关性，但是活性机制尚未完全理解。西门肺草属植物的所有植物部分同样含有呈N-氧化物形式的吡咯里西啶生物碱。西门肺草属植物含有约150种不同的吡咯里西啶生物碱，最重要的是7-乙酰基石松胺(7-acetyllycopsamine)、7-乙酰基促黑激素(7-acetylintermedine)以及少量促黑激素、石松胺和聚合草素(symphytine)。还由于方法特异性的原因(分析)，吡咯里西啶生物碱的总量从0.013％至1.2％变化。在聚合草(Symphytumofficinale)中没有发现吡咯里西啶生物碱蓝蓟定(echimidine)和西门兰定(symlandine)。关于吡咯里西啶生物碱，其可能是致突变或致癌物质的情形，这就是为什么该药物以及由其制备的制剂的内用已被放弃的原因。然而，非常受欢迎的给予完整皮肤的外用看起来是非常合理的，这就是为什么在欧洲，就当局而言，所限定的最大0.35微克吡咯里西啶生物碱的日剂量极限值是容许的。无论如何，从毒理学角度出发和出于预防原因，期望保持吡咯里西啶生物碱的含量尽可能低。由工业领域已知的是基于用阳离子交换剂处理的来自蜂斗菜(Petasiteshybridus)的醇提取物用以消耗吡咯里西啶生物碱的方法。以这种方式可以由这些提取物除去超过93％的吡咯里西啶生物碱(参见Ch.Mauz等的PharmaceuticaActaHelvetiae,Volume60(1985),256-259)。与西门肺草属植物相比，蜂斗菜属植物不含粘多糖。通过合适的研究已经认识到的聚合草属植物的巨大活性潜力证明了基于技术和方法的提取物形成的最优化是合理的，这就是为什么本专利技术的目的因此至少是提供一种用于由西门肺草属植物制备特定提取物的方法，所述方法能够通过对产品基本温和的方法技术获得高产率的药物相关成分。因此，本专利技术的目的是提供一种用于由西门肺草属植物制备特定提取物的方法，来自西门肺草属植物的特定提取物，以及一种用于制备第一无粘液提取相和/或第二粘性提取相的方法，以及一种用于沉淀来自西门肺草属植物的悬浮液体系中的粘多糖的方法，以及一种用于从提取物相和/或从与提取相分离的沉淀物选择性除去吡咯里西啶生物碱的方法，其实现特定提取物的最优化制备。该目的或者该目的的主要部分通过以下实现：一种用于由西门肺草属植物制备特定提取物的方法，以及一种用于由西门肺草属植物制备第一无粘液提取相的方法，一种用于从第一无粘液提取相制备第二粘性提取相的方法，一种用于沉淀来自西门肺草属植物的粘性悬浮液体系中的粘多糖的方法，一种用于从来自西门肺草属植物的沉淀的沉淀物选择性除去吡咯里西啶生物碱的方法，所述沉淀物与提取物相分离，一种用于从来自西门肺草属植物的提取物相选择性除去吡咯里西啶生物碱的方法，和一种来自西门肺草属植物的特定提取物，其具有各独立专利权利要求的特征。用于从西门肺草属植物制备特定提取物的方法包括以下步骤中的至少一个，特别是全部：-提供来自西门肺草属植物的悬浮液体系，-差异沉淀悬浮液体系中的粘多糖，其中差异沉淀包括以下步骤：-在悬浮液体系中将高分子粘多糖第一差异粘液沉淀为第一沉淀物，将第一沉淀物和作为萃余液的提取残余物分离，并获得第一提取物相；-将低分子粘多糖从第一提取物相第二差异粘液沉淀为第二沉淀物，分离第二沉淀物，并获得第二提取物相；-从第二沉淀物和/或第二提取物相选择性除去吡咯里西啶生物碱；和-将第二沉淀物，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二沉淀物和第二提取物相，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二提取物相汇集成特定提取物。由于西门肺草属植物包含粘性物质，即所谓的粘多糖，因此来自西门肺草属植物的悬浮液体系可以是粘质的和粘性的。在这种情况下，粘性意味着在室温下比水更粘。粘多糖以胶体形式溶解于悬浮液体系中或作为提取物质的组分在悬浮液体系中裂解或溶胀。在其他实施方案中，可以提供来自西门肺草属植物的提取物溶液而不是悬浮液体系。这样的提取物溶液可以通过将植物部分浸渍在溶剂，特别是醇溶剂，特别是含水-醇溶剂中来提供。在制备这样的提取物溶液时，提取溶液不必以悬浮形式存在，并且为此，本专利技术的后续描述也可以赋予根据其他提取方法而不是悬浮液体系制备的提取体系。在这种情况下，说明书的阅读内容必须相应调整。应该注意的是，西门肺草属植物是所有西门肺草属亚种的通用术语。西门肺草属植物可以包括例如聚合草(SymphytumofficinaleL)。这里描述的方法不仅可以应用于特定的西门肺草属亚种，例如聚合草，而且也可以应用于所有西门肺草属物种。优选用于该方法的是聚合草(Symphytumofficinale)、杂交聚合草(Symphytumxuplandicum)、糙叶聚合草(Symphytumasperum)、球茎聚合草(Symphytumbulbosum)、块茎聚合草(Symphytumtuberosum)和/或朝鲜聚合草(Symphytumperegrinum)，但是特别优选的是聚合草。例如来自植物的特定提取物与常规提取物的不同之处在于在制备时，除了纯粹的提取之外还进行进一步的处理步骤。关于特定提取物的制备，其是复杂的多阶段提取和纯化过程的情形。在此，除去不希望的成分，如吡咯里西啶生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于由西门肺草属植物制备特定提取物(SE)的方法，其中所述方法包括以下步骤：‑提供来自西门肺草属的悬浮液体系(SS)，‑差异沉淀粘多糖(MPS)，其中所述差异沉淀包括以下步骤：‑在悬浮液体系(SS)中将高分子粘多糖(MPS)第一差异粘液沉淀为第一沉淀物(N1)，将第一沉淀物(N1)和作为萃余液(R)的提取残余物分离，并获得第一提取物相(A)；‑将低分子粘多糖(MPS)从第一提取物相(A)第二差异粘液沉淀为第二沉淀物(N2)，分离第二沉淀物(N2)，并获得第二提取物相(B)；‑从第二沉淀物(N2)和/或第二提取物相(B)选择性除去吡咯里西啶生物碱(PA)；和‑将第二沉淀物(N2)，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二沉淀物(N2)和第二提取物相(B)，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二提取物相(B)汇集成特定提取物(SE)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.22 EP 15191070.01.一种用于由西门肺草属植物制备特定提取物(SE)的方法，其中所述方法包括以下步骤：-提供来自西门肺草属的悬浮液体系(SS)，-差异沉淀粘多糖(MPS)，其中所述差异沉淀包括以下步骤：-在悬浮液体系(SS)中将高分子粘多糖(MPS)第一差异粘液沉淀为第一沉淀物(N1)，将第一沉淀物(N1)和作为萃余液(R)的提取残余物分离，并获得第一提取物相(A)；-将低分子粘多糖(MPS)从第一提取物相(A)第二差异粘液沉淀为第二沉淀物(N2)，分离第二沉淀物(N2)，并获得第二提取物相(B)；-从第二沉淀物(N2)和/或第二提取物相(B)选择性除去吡咯里西啶生物碱(PA)；和-将第二沉淀物(N2)，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二沉淀物(N2)和第二提取物相(B)，特别是纯化除去吡咯里西啶生物碱的第二提取物相(B)汇集成特定提取物(SE)。2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述悬浮液体系的pH值调节至4-5，用于第一差异粘液沉淀。3.根据权利要求1和/或2所述的方法，其中将第一提取物相(A)的pH值调节至2.5-3.5，用于低分子粘多糖(MPS)的第二差异粘液沉淀。4.根据权利要求2至3中的一项或多项所述的方法，其中借助酸性形式的阳离子交换剂调节所述悬浮液体系和/或第一提取物相(A)的pH值，其中基于有机聚合物树脂设计阳离子交换剂，并且其中阳离子交换剂特别地在聚合物表面上包含磺酸基团。5.根据权利要求1至4中的一项或多项所述的方法，其中所述特定提取物(SE)具有最大0.5ppm，特别是最大0.1ppm的吡咯里西啶生物碱含量。6.根据权利要求1至5中的一项所述的方法，其中来自西门肺草属植物的悬浮液体系(SS)可以通过包括以下步骤的不连续提取制备：-提供来自西门肺草属植物的悬浮的第一无粘液提取相(1)；和-制备第二粘性提取相(2)。7.根据权利要求6所述的方法，其中悬浮的第一提取相(1)可以通过以下步骤提供：-提供西门肺草属植物的植物部分；-将低分子醇，特别是乙醇添加到所述植物部分；-将第一提取相(1)的醇含量设定为按体积计65-75％，特别是设定为按体积计70％。8.根据权利要求7所述的方法，其中通过湿粉碎和/或涡轮提取将提供的向其添加低分子醇的西门肺草属植物的植物部分悬浮。9.根据权利要求6至8中的一项或多项所述的方法，其中第二提取相(2)通过浸渍，特别是搅拌浸渍第一提取相(1)制备，其中第二提取相(2)的醇含量设定为按体积计45％至按体积计55％，特别是设定为按体积计50％。10.根据权利要求1至9中的一项或多项所述的方法，其中从第二沉淀物(N2)选择性地除去吡咯里西啶生物碱(PA)包括以下步骤：-将第二沉淀物(N2)再悬浮在洗涤溶液中，特别是再悬浮在包含酸性低分子醇的洗涤溶液中，其中所述醇特别地具有2-4的pH值，和-将洗涤的第二沉淀物(N2)与所述洗涤溶液分离；或者-将第二沉淀物(N2)再悬浮于高百分比的低分子醇，特别是乙醇中，-将催化剂，特别是基于凝胶状聚合物的酸性催化剂添加到再悬浮的第二沉淀物(N2)，其中所述催化剂特别地在聚合物表面上包含磺酸基团，和-将所述催化剂与再悬浮的第二沉淀物(N2)分离，随后从纯化的悬浮液回收纯化的第二沉淀物(N2)；其中可以对纯化的第二沉淀物(N2)重复再悬浮和吡咯里西啶生物碱的纯化除去；和其中纯化的第二沉淀物(N2)包含特别是最多1ppm的吡咯里西啶生物碱(PA)。11.根据权利要求1至10中的一项或多项所述的方法，其中从第二提取物相(B)选择性除去吡咯里西啶生物碱(PA)包括以下步骤中的至少一个：-借助固定相对第二提取物相(B)进行吡咯里西啶生物碱的纯化除去，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·赫克，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE