重组sfrp5蛋白在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途制造技术

本发明专利技术属生物制药领域，涉及重组sfrp5蛋白在制备非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途，尤其是重组sfrp5蛋白在制备改善非酒精性脂肪性肝炎的炎症和脂肪病变药物中的用途。本发明专利技术经实验结果显示，在甲硫氨酸和胆碱缺乏(Methionine and choline deficient diet，MCDD)食物诱导的小鼠可成功制备非酒精性脂肪性肝炎的动物模型，还证实经sfrp5重组蛋白干预可减少非酒精性脂肪性肝炎动物模型的肝脏组织的炎症损伤和脂肪病变，从而减少非酒精性脂肪性肝炎的炎症和脂肪病变，其作用机制与通过抑制库普细胞激活与WNT‑TLR通路有关；所述的重组sfrp5蛋白可用于制备治疗非酒精性脂肪性肝炎的药物。

Use of recombinant Sfrp5 protein in the preparation of drugs for treatment of nonalcoholic steatohepatitis

The invention belongs to the field of biopharmaceuticals, involving the use of recombinant Sfrp5 protein in the preparation of nonalcoholic steatohepatitis drugs, especially the use of recombinant Sfrp5 protein in the preparation of drugs to improve the inflammation and fat lesion of nonalcoholic steatohepatitis. The experimental results showed that mice induced by methionine and choline deficiency (Methionine and choline deficient diet, MCDD) were able to successfully prepare animal models of nonalcoholic steatohepatitis and that the Sfrp5 recombinant protein intervention could reduce inflammation of liver tissue in nonalcoholic steatohepatitis animal models. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis is associated with the inhibition of the inflammatory and fat lesions of nonalcoholic steatohepatitis, which is related to the inhibition of the activation of kupt cells with the WNT TLR pathway; the recombinant Sfrp5 protein can be used to prepare drugs for nonalcoholic steatohepatitis.

【技术实现步骤摘要】
重组sfrp5蛋白在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途
本专利技术属生物制药领域，涉及重组sfrp5蛋白在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途，尤其是重组sfrp5制备在减少非酒精性脂肪性肝炎的炎症和脂肪病变的药物中的用途。
技术介绍
据报道，非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD)在肥胖流行的背景下日益引起重视，其发病率约为30％左右，NALFD作为肥胖和代谢综合征的致病因素之一与心脑血管不良预后相关，更是慢性肝病不良结局的主要原因，可见其影响危害之广。研究显示，NALFD疾病谱包括单纯脂肪病变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化和肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝病进展的核心环节，表现为肝脏脂肪病变合并小叶炎症和纤维化，可进一步发展为肝硬化和肝癌，如在美国许多不明原因的肝纤维被归结到非酒精脂肪性肝炎，1/3的肝癌与非酒精性脂肪肝炎有关，在2000年到2010年期间由于NASH原因行肝移植的比例从1.2％上升到7.4％，在中国与非病毒性肝炎导致的肝癌发生机会增加也与NASH的日益流行有关；有研究报道，单纯的脂肪肝可以逆转，一旦肝脏炎症激活则后期的肝脏纤维化乃至癌变不可逆转，因此NASH治疗是预防NALFD不良预后进展的核心环节。临床实践中对NASH治疗的手段有限，目前有循证医学依据的有效药物包括吡格列酮和维生素E，但疗效仍未尽人意，仍有探索NASH的新发病机制和新的潜在治疗药物必要。目前对NASH确切的细胞和分子生物学发病机制并不完全清楚，通常用“多次打击学说”来解释：由于环境因素、个体的遗传背景和肠道微生物等相互之间的复杂作用和对话造成NALFD不同阶段疾病谱同时或先后发生，这种相互作用可造成单纯的肝脂肪病变、自身免疫系统激活、炎症、细胞死亡或进行性的肝脏损伤。近几年脂肪组织与肝脏的对话日益引起重视，脂肪组织被认为不光是能量贮存器官更是内分泌器官，其分泌的脂肪细胞因子参与能量调节及炎症平衡的调节，如IL6或TNFα受体缺乏的小鼠不易出现高脂饮食诱导的脂肪肝和脂肪性肝炎，而相反作为抗炎因子脂联素缺乏的小鼠容易出现脂肪肝和脂肪性肝炎及肝癌，因此脂肪细胞因子可能是今后NASH发病机制研究和治疗的重要方向，尤其是那些本身参与能量调节并且与肝脏炎症、纤维化和肿瘤发生密切相关的脂肪细胞因子。有学者试图用重组脂联素蛋白用于肥胖和NASH治疗，但几个方面限制了脂联素的进一步临床应用：脂联素蛋白获取涉及复杂的转录后修饰以及几种多聚体的正确组装表达非常困难；天然脂联素半衰期短、发挥活性需要的有效浓度高使得商品化应用的性价比不高。SFRP5是近几年发现的以脂肪组织分泌为主的细胞因子，属于WNT通路的重要调节蛋白，包括富含半胱氨酸的结合区域CRD和NTRlikesuperfamily的功能区域，有初步的基础研究和临床研究提示该蛋白的生物活性可能与脂联素比较类似,具有抗炎和改善代谢的活性，如血清SFRP5水平可能与糖尿病、肥胖有关，肥胖糖尿病患者SFRP5水平较正常人下降，使用GLP-1激动剂利拉鲁肽治疗减重后SFRP5因子水平增加，SFRP5基因敲除小鼠模型容易出现肥胖和脂肪炎症，应用sfrp5腺病毒过表达技术可改善肥胖和脂肪组织炎症及脂肪肝；SFRP5经典的作用机制被认为与wnt5a或wnt3a细胞外结合，从而阻断wnt蛋白(如wnt3a和wnt5a蛋白)与其细胞膜受体(frizzledprotein，FZ)结合介导的wnt下游通路。迄今为止，尚未见有关重组sfrp5蛋白用于改善非酒精性脂肪性肝炎的报道。与本专利技术有关的参考文献有：[1]BhalaN,JounessRI,BugianesiE(2013)EpidemiologyandnaturalhistoryofpatientswithNAFLD.CurrPharmDes19:5169-5176[2]RinellaME,SanyalAJ(2015)NAFLDin2014:Genetics,diagnosticsandtherapeuticadvancesinNAFLD.NatRevGastroenterolHepatol(E-pub,PMID25560844)[3]WreeA,BroderickL,CanbayA,HoffmanHM,FeldsteinAE(2013)FromNAFLDtoNASHtocirrhosis-newinsightsintodiseasemechanisms.NatRevGastroenterolHepatol10:627-636[4]LazoM,HernaezR,BonekampS,etal.(2011)Non-alcoholicfattyliverdiseaseandmortalityamongUSadults:prospectivecohortstudy.BMJ343:d6891[5]VeldtBJ,ChenW,HeathcoteEJ,etal.(2008)IncreasedriskofhepatocellularcarcinomaamongpatientswithhepatitisCcirrhosisanddiabetesmellitus.Hepatology47:1856-1862[6]MahadySE,GeorgeJ(2012)Managementofnonalcoholicsteatohepatitis:anevidence-basedapproach.ClinLiverDis16:631-645[7]FanJG,FarrellGC(2009)Epidemiologyofnon-alcoholicfattyliverdiseaseinChina.JHepatol50:204-210[8]DayCP,JamesOF(1998)Steatohepatitis:ataleoftwo"hits"？Gastroenterology114:842-845[9]RatziuV(2013)PharmacologicalagentsforNASH.NatRevGastroenterolHepatol10:676-685[10]BechmannLP,HannivoortRA,GerkenG,HotamisligilGS,TraunerM,CanbayA(2012)Theinteractionofhepaticlipidandglucosemetabolisminliverdiseases.JHepatol56:952-964[11]StojsavljevicS,GomercicPalcicM,VirovicJukicL,SmircicDuvnjakL,DuvnjakM(2014)Adipokinesandproinflammatorycytokines,thekeymediatorsinthepathogenesisofnonalcoholicfattyliverdisease.WorldJGastroenterol20:18070-18091[12]ParkEJ,LeeJH,YuGY,etal.(2010)Dietaryandgeneticobesitypromot本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.重组sfrp5在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.重组sfrp5在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。2.重组sfrp5在制备减少MCD诱导的非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途。3.按权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述重组sfrp5通过WNT...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵晓龙，梁光军，孙九如，林智峰，胡仁明，陈立立，陈佩莉，张朝云，周丽诺，李益明，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：上海,31