本发明专利技术公开了一类2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用，其具体结构通式如式(I)所示。式(I)中大部分2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物展现出良好的抗白介素IL‑17A活性。IL‑17A不仅与自身免疫疾病相关，而且与癌症的发生发展相关，基于此，上述2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物可用于制备免疫调节的药物。
A class of 2,3,4- three hydroxybenzene sulfonamide derivatives and their preparation methods and Applications
The invention discloses a class of 2,3,4 - three hydroxybenzene sulfonamide derivatives and their preparation methods and applications. The general structure of the formula is shown in formula I. The majority of 2,3,4 (three hydroxybenzene sulfonamide) derivatives in I showed good anti interleukin IL 17A activity. IL 17A is not only related to autoimmune disease, but also related to the development of cancer. Based on this, the above 2,3,4 three hydroxy benzamides derivatives can be used to prepare immunomodulatory drugs.
【技术实现步骤摘要】
一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于有机合成和药物领域，涉及一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物及其制备方法和在免疫调节中的应用。
技术介绍
白介素-17(interleukin-17,IL-17)家族细胞因子包括六个成员：IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17家族细胞因子在机体的天然免疫和获得性免疫系统中均发挥着重要作用，该家族细胞因子可以促进机体抵抗多种病原体的感染，且与自身免疫病和肿瘤等疾病的发生发展密切相关。目前IL-17A是该家族中研究最为清楚的成员，主要由CD4+T细胞亚群Th17(Thelper17)细胞分泌。IL-17A及其受体的阻断性抗体在牛皮癣和类风湿性关节炎等自身免疫病的临床治疗试验中取得很好的疗效。除了IL-17A外，其他IL-17细胞因子家族成员也参与肿瘤的发生和发展。尽管人们对IL-17A的信号转导机制有了一定的了解，但该家族中其他成员的功能机制还不清楚。因此，深入研究IL-17家族细胞因子的功能与分子机制将为相关疾病，如自身免疫病、感染性疾病、过敏性疾病和肿瘤等的治疗提供重要的理论基础和分子靶标。IL-17A通过与细胞表面受体IL-17RA结合激活下游信号，进而发挥其生理或病理功能。IL-17A表达失调会引发多种自身免疫疾病，如多发性硬化，类风湿性关节炎，炎症性肠炎，强直性脊柱炎等。对研究IL-17A信号通路的表明，阻断IL-17A-IL-17RA的蛋白-蛋白相互作用能够有效抑制IL-17A介导的多种疾病，并且IL-17A-IL-17RA蛋白晶体结构已经于2013年被解析出来(参考文献：NatureCommun.2013,4,1888)。但是目前IL-17A的有效抑制剂基本上都是单克隆抗体，如诺华公司研发的Secukinumab(AIN457)，阿斯利康公司研发的单抗药物Brodalumab(LY2439821)等。迄今为止并没有有效的小分子抑制剂作用于IL-17A-IL-17RA信号通路，与此相关的研究也非常少，到2017年为止仅有两篇文献(参考文献：Med.Chem.Commun.,2016,7,2344–2348；ScientificReports,2016,6,30859)报道的化合物可以有IL-17A的抑制作用，因此亟需开发出IL-17A小分子抑制剂，拓宽临床的用药选择。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一类具有免疫调节作用的2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物。本专利技术的目的是这样实现的：第一方面，本专利技术提供一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构中的任意一种：其中，为R1为H、Me。R2为H、第二方面，所述的式(I)中2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备免疫调节作用药物中的应用，优选为N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(4-溴苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-179),N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(3-氯苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-192),N,N'-(1,3-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(3-氯苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-219)。第三方面，本专利技术提供了一种上述2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物的制备方法，通过如下反应式i，ii，iii，iv来实现：a、反应i：冰水浴冷却下，将15.0eq氯磺酸的DCM溶液逐滴加入到1.0eq化合物1的DCM溶液中，加毕，于室温下搅拌4h，然后加热至75℃，回流4h；冷却至室温，冰水淬灭后，用DCM萃取，旋干得到的反应产物2作为反应ii的原料；b、反应ii：将2.5eq伯胺的DCM溶液逐滴加入到1.0eq化合物2的DCM溶液中，加毕，于室温下搅拌，TLC检测反应，柱层析分离得到产物3作为反应iii的原料；c、反应iii：将2.4eq化合物3和2.4eqEDC的无水DCM溶液于室温下搅拌0.5h，加入3.84eqHOBT，继续搅拌0.5h，加入7.68eqDIPEA，随后滴加1.0eq化合物6的无水DCM溶液，加毕于室温下搅拌，TLC检测反应，柱层析分离得到产物4作为反应iv的原料；d、反应iv：无水无氧条件下，将27.8eq乙硫醇加入到25.0eq无水氯化铝中，冷却至0℃，将1.0eq反应产物4溶于5mL无水二氯甲烷滴入到上述溶液中，反应结束后，加水淬灭反应，调pH至3～5，静置，抽滤，滤渣用二氯甲烷洗，真空干燥，所得固体即为目标产物5；其中，起始原料6中R1＝Me由已报道的合成方法(参考文献：Eur.J.Org.Chem.2009,4441–4450)制得。体外抗白介素IL-17A活性实验表明，上述式(I)中大部分2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物展现出良好的抗白介素IL-17A活性。IL-17A不仅与自身免疫疾病相关，而且与癌症的发生发展相关，基于此，上述2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物可用于制备免疫调节的药物。第四方面，本专利技术提供一种免疫调节药物，包含上述式(I)所示结构的2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。优选的，所述的免疫调节药物还包含一种或多种所述2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物药学上可接受的载体或赋形剂。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：本专利技术合成了2,3,4-三羟基苯磺酰胺的系列衍生物，并且系统性研究了所述2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物体外抗白介素IL-17A的活性，测试结果表明最优化合物体外抗白介素IL-17A活性1μM。目前并没有有效的化学药物作用于IL-17A，因此本专利技术2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物极具应用前景。具体实施方式通过以下详细说明可以进一步理解本专利技术的特点和优点。所提供的实施例仅是对本专利技术方法的说明，而不以任何方式限制本专利技术揭示的其余内容。【实施例1】N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-丙基磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-81)的制备冰水浴冷却下，将20mL氯磺酸(3.496g,30mmol,15.0eq)的DCM溶液逐滴加入到5mL化合物1(424mg,2mmol,1.0eq)的DCM溶液中，加毕，于室温下搅拌4h，然后加热至75℃，回流4h。冷却至室温，冰水淬灭后，用DCM萃取，旋干得到的反应产物2。将2mL正丙胺(221.7mg,3.75mmol,2.5eq)的DCM溶液逐滴加入到6mL化合物2(466mg,1.5mmol,1.0eq)的DCM溶液中，加毕，于室温下搅拌，TLC检测反应，柱层析分离得到产物作为下一步反应的原料。将上步化合物(406.7mg,1.22mmol,2.4eq)和EDC(233.9mg,1.22mmol,2.4eq)的无水DCM(8mL)溶液于室温下搅拌0.5h，加入HOBT(266.8mg,1.96mmol,3.84eq)，继续搅拌0.5h，加入DIPEA(506.7mg,3.92mmol,7.68eq)，随后滴加对苯二胺(55mg,0.51mmol,1.0eq)的无水DCM溶液5mL，加毕于室温下搅拌，TLC检测反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类2,3,4‑三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，是式(I)所示的结构中的任意一种：
【技术特征摘要】
1.一类2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，是式(I)所示的结构中的任意一种：其中，为R1为H、Me；R2为H、2.权利要求1所示的式(I)中2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物或其药学上可接受的盐在制备免疫调节作用药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的免疫调节作用是指抗白介素IL-17A活性。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，式(I)中2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物为N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(4-溴苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-179),N,N'-(1,4-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(3-氯苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-192),N,N'-(1,3-亚苯基)双(2,3,4-三羟基-5-(N-(3-氯苯基)磺酰胺)苯甲酰胺)(lyz003-219)。5.权利要求1所示的式(I)中2,3,4-三羟基苯磺酰胺衍生物制备方法，通过如下反应式i，ii，iii，iv来实现：a、反应i：冰水浴冷却下，将15.0eq氯磺酸的DCM溶液逐滴加入到1.0eq化合物1的DCM溶液中，加毕，于室温下搅拌4h，然后加热至75℃，回流4h；冷却至室温，冰水淬灭后，用DC...
【专利技术属性】
技术研发人员：王巍，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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