新型制剂和治疗方法技术

本发明专利技术涉及包含6‑硫鸟嘌呤(6‑TG)的药物组合物，其中该组合物被配制用于在远端肠中释放6‑TG。还公开了用于治疗对6‑TG有响应的远端回肠的疾病或状况的方法，其中6‑TG在远端肠中释放。

New preparation and treatment method

The invention relates to a pharmaceutical composition comprising 6 thiosaminines (6 TG), which is formulated for releasing 6 TG in the distal intestine. A method for treating the disease or condition of distal ileum responsive to 6 TG is also disclosed, of which 6 TG is released in the distal intestine.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型制剂和治疗方法专利
本申请要求于2015年9月29日提交的标题为“Novelformulationandtreatmentmethods(新型制剂和治疗方法)”的澳大利亚临时申请号2015903951以及于2016年5月20日提交的标题为“Novelformulationandtreatmentmethods(新型制剂和治疗方法)”的澳大利亚临时申请号2016901896的优先权，其内容以其整体通过引用的方式并入本文。本专利技术大体上涉及6-硫鸟嘌呤(6-TG)的新制剂及其在改进的治疗方法中的用途。专利技术背景硫嘌呤化合物6-巯基嘌呤(6-MP；3,7-二氢嘌呤-6-硫酮)和硫唑嘌呤(AZA；6-(3-甲基-5-硝基咪唑-4-基)硫烷基-7H-嘌呤)是前药，其经由嘌呤代谢的补救途径代谢形成作为主要活性代谢物的6-硫代鸟苷-三磷酸酯(6-TGTP)。AZA和6-MP用于治疗许多疾病和状况，如炎症性状况；癌症；自身免疫状况；和移植后免疫抑制。这些化合物也用于炎性肠病(IBD)的治疗中，尽管临床活性的起效时间通常长达三至四个月，并且在受控的免疫抑制的期望临床终点与白细胞减少症的副作用之间具有相对细的联系。体内的一些细胞(包括肝细胞和白细胞)转化AZA或6-MP产生硫鸟嘌呤核苷酸形式的活性代谢物(6-TGN；主要是6-TGTP，次之为6-TGMP或6-TGDP)。这种代谢途径用图解的方式总结在图1中。6-TGTP作用于活化的循环T-淋巴细胞，导致增殖停滞，然后细胞凋亡。然后，肠归巢循环免疫细胞的减少关闭适应性免疫系统在IBD部位的炎症放大。然而，AZA/6-MP向硫鸟嘌呤核苷酸(6TGN)的代谢速率受到酶肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)的限制。来自AZA/6-MP代谢的6-TGN的出现需要数天，至少需要大约四周才能达到稳态。通常需要三至四个月才能实现药效作用，即临床作用。此外，在AZA和6-MP转化期间还产生甲基化代谢物如me6MP、me6MPr和meTIMP。这些甲基化代谢物的高水平与许多不期望的副作用相关，包括肝毒性、恶心、极度疲劳、肌痛、胰腺炎和骨髓抑制(超出由6-TGTP诱导的免疫抑制作用预测的那些)。这些副作用在很大比例的开处方6-MP或AZA的患者中是严重的，这一因素以及起效慢限制了6-MP和AZA的使用。根据目前的临床实践，在6-MP或AZA治疗不成功的情况下可以将替代硫嘌呤化合物6-硫鸟嘌呤(6-TG；2-氨基-6,7-二氢-3H-嘌呤-6-硫酮)作为替代物开处方。6-TG转化为TGN，但功能上不等同于6-MP或AZA治疗。参照图1，将6-TG转化为6-TGTP(与6-MP或AZA相同的主要活性代谢物)，但6-TG更直接被酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)代谢，即通过6-MP或AZA的代谢形成相同的主要活性代谢物，但代谢途径不同。6-TG首先被HPRT转化为单磷酸类似物(6-TGMP)，然后经由激酶转化为活性代谢物6-TGTP。将6-TG转化为活性药物需要更少的代谢步骤，并且6-TG的转化速率不受IMPDH酶的限制。因此，6-TG转化为6-TGTP显著快于6-MP或AZA，因此通过使用6-TG而在临床上更快地起效是可能的。此外，当身体代谢6-TG时，不产生在6-MP或AZA代谢过程中产生的不太期望的甲基化代谢物。不幸的是，6-TG治疗的较快起效与严重的肝毒性副作用强烈相关，产生肝血管疾病，包括窦性阻塞综合征(SOS)；静脉闭塞性疾病(VOD)；或结节性再生性增生(NRH)。这些血管性肝毒性副作用与6-MP或AZA无显著相关性。研究表明，接受口服6-TG的小鼠表现出与6-TG相关的血管性肝毒性副作用。然而，当分成两个单独的剂量口服施用相同日总剂量的6-TG时，小鼠的这些副作用大幅减少，表明肝血管毒性与峰浓度有关(US2013005749A1)。开发6-TG的剂量方案，其提供的活性代谢物的全身浓度的量足以诱导有效治疗，但在肝脏中不提供毒性水平的活性代谢物。然而，这些形式的6-TG施用仍然主要依赖于肝脏转化为活性代谢物，其中肝毒性可能是考虑因素。此外，由于6-TGTP的全身浓度作用于循环免疫细胞，这种作用机制是缓慢的，并且更显著地是，还与因血液和骨髓中的白细胞破坏而引起的免疫抑制(骨髓抑制)相关。需要改进的疗法来克服目前的炎性肠病治疗的一个或多个缺点。
技术实现思路
现已发现低剂量的6-TG但不是6-MP导致结肠中的快速局部抗炎作用且没有显著的免疫抑制。此外，靶向释放提供了治疗IBD的方法，其提供了不产生可察觉的全身浓度的6-TGN的更快速作用机理，并因此解决了6-TG的毒副作用问题，即由于6-TG的快速合成代谢导致的血管性肝毒性(如SOS)和免疫抑制。本专利技术基于以下令人惊讶的发现：在已用在饮用水中的葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导了结肠炎的Hprt-/-小鼠(即缺乏催化6-TG代谢的关键酶的小鼠)中，疾病活动(炎症)快速且可察觉地减少。这一发现是特别出乎意料的，因为这些小鼠缺乏在肝脏和白细胞中通过常规的代谢途径形成TGN(活性代谢物)的能力。然而，在普遍理解的机理之外发现了活性代谢物的形成。疾病活动减少的幅度与在已用DSS诱导结肠炎的野生型小鼠中发现的幅度相似。相比之下，在DSS诱导的结肠炎中即使使用大剂量的6-MP，在一个月内结肠炎也没有减少，反映了快速起效与6-TG的施用相关，与此相比，6-MP和AZA的起效需大约12至16周。6-TG在完全缺乏宿主Hprt并且缺乏全身性6-TGTP的情况下实现了治疗，这一令人惊讶的发现暗示了6-TG经由驻留肠道细菌中的HPRT转化为6-TGTP。在60分钟内用6-TG或6-MP体外孵育代表性肠道细菌大肠杆菌(E.coli)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)或多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotamicron)证实这些细菌可以将6-TG代谢成活性代谢物6-TGTP。在相同的时期内相关硫嘌呤6-MP转化为6-TGTP的转化率相当低，与细菌的嘌呤补救途径中的限速IMPDH一致。当6-TG以立即释放形式(丸剂剂量(bolusdose))施用于IBD患者时，其通过肝脏和白细胞全身性地转化为6-TGTP。据信6-TGTP作用于循环白细胞(特别是T淋巴细胞)，因而介导有益的免疫调节来治疗IBD。令人惊讶的是，在小鼠中，已经发现6-TG不需要T淋巴细胞和B淋巴细胞来改善结肠炎。6-TG能以独立于适应性免疫系统的方式在治疗上起作用。不希望受到理论的束缚，据信6-TG在炎症部位被肠腔细菌或患病粘膜转化为活性代谢物6-TGTP而没有任何可察觉的全身浓度。这些令人惊讶的发现使得能够开发在远端肠(即远端回肠和结肠)的区域中释放6-TG的药物组合物。证明6-TG的局部作用的这些新发现使得直肠灌肠剂能够得以开发，所述直肠灌肠剂可直接在炎症部位有效治疗结肠的患病组织。此外，这些发现还使得能够开发口服缓释制剂，所述口服缓释制剂被配制为在炎症部位在远端肠中释放6-TG。这种靶向的6-TG施用是有效的，因为活性代谢产物在炎症部位产生并释放。因为结肠吸收较差，并且治疗作用大部分是通过局部低剂量的6-TG在远端肠起作用，所以大大减少或避免了血管性肝毒性和骨髓本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含6‑TG和药学上可接受的载体，其中所述组合物被配制用于在远端肠中释放6‑TG。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.29 AU 2015903951;2016.05.20 AU 20169018961.一种药物组合物，其包含6-TG和药学上可接受的载体，其中所述组合物被配制用于在远端肠中释放6-TG。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于在结肠中释放6-TG。3.一种药物组合物，其包含6-TG和药学上可接受的载体，其中所述组合物被配制用于灌肠施用。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中灌肠剂组合物是包含5mg至50mg6-TG的单位剂量形式。5.一种配制用于口服施用的药物组合物，其包含6-TG和药学上可接受的载体，其中所述组合物被配制用于在远端肠中释放6-TG。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成在口服施用大约12小时后以0.2mg/小时直至1mg/小时的速率释放6-TG。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成在口服施用12小时至24小时之间以0.2mg/小时直至1mg/小时的速率释放。8.根据权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其为固体剂型。9.一种药物组合物，其包含6-TG，其中所述组合物为适合用于口服施用的形式，并且包含与6-TG混合的药学上可接受的载体，对所述药学上可接受的载体进行选择以在从口服施用后大约12小时延伸直到24至36小时之间的时间段内以0.2mg/小时直至1mg/小时的...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·弗罗林，A·波帕特，S·贾姆赫伦卡尔，
申请(专利权)人：前药扩展私人有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU