碘海醇节能环保的连续化制备方法技术

本发明专利技术涉及一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3‑氯‑1，2‑丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。本方法包括液态醇与5‑乙酰氨基‑2,4,6‑三碘‑N,N’‑双(2,3‑二乙酰氧基丙基)‑1,3‑苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，所得碘海醇粗品再经提纯得到碘海醇纯品。

A continuous preparation method for the energy saving and environmental protection of iodide

The present invention relates to a continuous preparation method for the energy saving and environmental protection of iodiol. The concrete steps are as follows: (1) the reaction of acylation reaction: [2] compound and acetic anhydride in the environment of hydrochloric acid, obtained type [3] compound; (2) ester exchange: type [3] compound and small molecule liquid alcohol under appropriate conditions, and form [4] compound. (3) alkylation: the reaction of alkylation: [4] compound and 3 chloro 1, 2 propylene glycol reacted with the mixture of methanol and sodium methoxide to get the crude iodide alcohol. The method includes the transesterification of liquid alcohol with 5 iodine N, N '2,3 two acetoxy two acetoxy benzene two formamide, and the alkylation of the alkylating reagent 1 chloro 2 and 3 propanediol in the methanol solution of sodium methoxide. The purified iodialcohol product is purified and purified to get the pure iodiol product .

【技术实现步骤摘要】
碘海醇节能环保的连续化制备方法
本专利技术属于药物化学领域，更具体地说涉及一种碘海醇节能环保的连续化制备方法。
技术介绍
碘海醇(Iohexol)，属于第二代非离子型单体造影剂，商品名为“欧乃派克”(Omnipaque),由挪威Nycomed公司于上世纪80年代初开发上市。1982年，欧乃派克首先在挪威、瑞典上市，1985年获美国FDA批准在美国上市。随着世界影像诊断仪器设备的迅速发展，以碘造影剂为主的X-CT造影剂获得前所未有的发展，碘海醇凭借安全性大、对比度高、渗透压低和人体毒性小等诸多优点，一举成为国际市场上最畅销的造影剂，并成为医学界评估各种X线造影剂所依据的“金标准”。中国专利(CN102816085A)文献报道了有关碘海醇杂质5-[N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法。上述方法中在第二步水解反应产生大量的废水，且第三步烷基化反应要求尽量无水，因此要对式[4]化合物进行多次水洗，过滤，干燥等处理，又会产生大量的废水，对环境污染较大，且过滤干燥等过程能耗较大。因此本专利技术经过研究，找到一种无废水产生、制备过程简化，且适用于连续化大规模生产的节能环保型工艺方法。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足之处，提供一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，本方法不采用碱液进行水解反应，没有废水产生，且无需纯化直接用于烷基化反应，大大降低了能耗以及对环境的污染。本专利技术的优点和积极效果如下：一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物；⑶烷基化反应：式[4]化合物与3-氯-1，2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到式[1]化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。本专利技术的优点和积极效果是：与传统方法不同的是，本方法中第二步反应使用甲醇与式[3]化合物进行酯交换反应，得到式[4]化合物，同时得到乙酸甲酯副产品。由于式[4]化合物中含有甲醇，而第三步烷基化反应中使用甲醇与甲醇钠的混合液，因此第二步反应的中间产物可不经处理，直接作为第三步烷基化反应的反应物用于反应，节省了纯化以及相关处理的步骤。本专利技术涉及碘海醇的制备方法，所述方法包括液态醇与5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺进行酯交换反应，再在甲醇钠的甲醇溶液中与烷基化试剂1－氯－2，3丙二醇烷基化反应，所得碘海醇粗品再经提纯得到碘海醇纯品。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本专利技术的保护范围。一种碘海醇【5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰氨基]-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺】节能环保的连续化制备方法，步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；⑵酯交换反应：式[3]化合物与液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3-氯-1，2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到式[1]化合物5-[N-(2,3-二羟丙基)乙酰胺基]-3-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品。其中所述的液态醇通常为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇直至辛醇等小分子醇，本专利技术中使用的为甲醇。反应流程的结构式如下：⑴酰化反应：⑵酯交换反应：⑶烷基化反应：R＝CH3CO实施例1一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65℃-70℃保温反应2-6小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩干得黏状物式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺；⑵酯交换反应：在式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺中加入甲醇，浓盐酸为催化剂，反应精馏3h，气相采出乙酸甲酯等轻组分，分离提纯得到乙酸甲酯副产品用于使用或销售；反应结束后有大量白色固体析出，主要组成为式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，反应得到的固液混合物，直接进行下一步反应；⑶烷基化反应：式[4]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺，于甲醇钠的甲醇溶液中，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控原料反应完全，用浓盐酸调节PH值至中性，抽滤，将滤液蒸干，得目标产物式[1]粗品；⑷提纯：将上述粗品经活性炭脱色、弱阴阳离子树脂(HK-17Z300，厂家：深圳市水天蓝环保科技有限公司)分别脱盐、微孔过滤，得到目标产物[1]的白色固体,经检测纯度为99.6％。实施例2一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，具体步骤如下：2、⑴以式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺为起始原料，取该化合物30g加入250ml反应瓶中，加入醋酐120ml滴加0.1g浓盐酸温度升至65℃-70℃保温反应26h，TLC监控原料转化率不小于97％。减压浓缩，脱出部分醋酐醋酸后，得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。无需纯化，直接进行下步反应；⑵将上步得到的黏状物式[3]混合物温度降至70℃，搅拌下缓慢加入无水甲醇，在浓盐酸的催化下反应精馏3h，至大量白色固体析出，此固液混合物无需纯化，直接进行下步反应；⑶取水解物式[3]化合物12g加入到反应瓶中，加入30％甲醇钠的甲醇溶液20ml，加热至40℃至溶清温度降至室温，加入2.25g3-氯-1，2-丙二醇，反应72h，液相监控水解物反应完全。用浓盐酸调节pH值至中性，抽滤，将滤液蒸干，用水夹带两次后加入60ml水溶清；⑷加入活性炭搅拌30min，过滤，滤液用阴阳树脂除盐后，过滤，将滤液蒸干得白色固体式[1]化合物，经检测纯度为99.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3‑氯‑1，2‑丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品；其中，

【技术特征摘要】
1.一种碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：步骤如下：⑴酰化反应：式[2]化合物与醋酐在盐酸的环境下反应，得到式[3]化合物；⑵酯交换：式[3]化合物与小分子液态醇在适当的条件下反应，得到式[4]化合物。⑶烷基化反应：式[4]化合物与3-氯-1，2-丙二醇在甲醇和甲醇钠的混合液的条件下反应得到碘海醇粗品；⑷提纯：碘海醇粗品经提纯得到碘海醇纯品；其中，2.根据权利要求1所述的碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述步骤⑴酰化反应具体步骤为：式[2]化合物5-氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺与醋酐反应，升温至65℃-70℃保温反应2-6小时，TLC监控原料反应完毕，减压浓缩，脱出部分醋酐醋酸后，得到式[3]化合物与醋酐、醋酸混合物。3.根据权利要求1所述的碘海醇节能环保的连续化制备方法，其特征在于：所述步骤⑵酯交换反应：在式[3]化合物5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-N,N’-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-1,3-苯二甲酰胺中加入甲醇，浓盐酸为催化剂，反应精馏2-5小时，气相采出乙酸甲酯等轻组分，分离提纯得到乙酸甲酯副产品用于使用或销售...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘国平，李毅，
申请(专利权)人：天津河清化学工业有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12