用于清除可溶性生物分子的模块化组合物及其相关方法技术

除其他之外，本公开提供结合至并且抑制可溶性生物分子的生物活性的组合物及其药物组合物。组合物可以包括特异性地结合靶标(如病原体表面上的可溶性生物分子或生物分子)的多个颗粒，以抑制靶标(或病原体)与其他分子或细胞相互作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于清除可溶性生物分子的模块化组合物及其相关方法优先权本申请要求于2015年7月29日提交的美国临时专利申请号62/198,531、于2015年7月29日提交的美国临时专利申请号62/198,519、于2015年7月29日提交的美国临时专利申请号62/198,541、于2015年10月2日提交的美国临时专利申请号62/236,507和于2016年4月6日提交的美国临时专利申请号62/319,092的优先权，上述美国临时专利申请的每个通过引用被整体并入本文。
技术介绍
临床可用的或正在研发的许多抗癌疗法涉及刺激免疫系统以识别或破坏癌症的能力，或两者兼具。最突出的三个是来自百时美施贵宝(Bristol-MyersSquibb)的抗检查点抑制剂(Ipilimumab，易普利姆玛)、来自默克公司(Merck)的(派姆单抗(Pembrolizumab)，原名兰罗利珠单抗(lambrolizumab))。然而，这些和其他途径涉及受试者的免疫系统的净上调，诱导类似自身免疫紊乱的潜在严重症状和/或其他显著的副作用。本领域需要更有效的药理学途径来克服癌症，特别是转移癌，而不扰乱受试者避免自身免疫的能力。除其他之外，本公开提供基于针对利用受试者的自身免疫系统对抗癌症的可替换的途径的方法和组合物，包含去抑制肿瘤微环境，即削弱肿瘤的防御系统，而不刺激免疫细胞。
技术实现思路
除其他之外，本公开提供结合至并且抑制生物分子(特别是可溶性生物分子)的生物活性的组合物及其药物组合物。本公开还提供一些应用，其中所述组合物是有用的。例如，本文中描述的组合物对于抑制细胞(如癌细胞)的增殖、生长和/或存活是有用的。此外，本文中描述的组合物对于预防和/或治疗衰老、代谢紊乱和神经退行性疾病是有用的。在另一个实施例中，本文中描述的组合物对于结合至并且中和受试者的循环中的毒素(例如，动物毒素、细菌毒素和/或植物毒素)、病毒或其他外来化合物可以是有用的。附图说明图1描绘了结合至TNF受体(sTNF-R)的可溶形式的颗粒的示例性实施方案。颗粒为大约1立方微米。颗粒的内表面包括被固定的TNF药剂，所述被固定的TNF药剂能够结合至sTNF-R靶标并且将sTNF-R靶标从其天然配体隔离(清除)，从而抑制sTNF-R靶标与其他蛋白质和细胞之间的相互作用。颗粒的内表面限定边界，所述边界包括孔隙空间。图2描绘了包括结合至TNF受体(sTNF-R)靶标的可溶形式的TNF药剂的颗粒的示例性实施方案。图2中所示的三个颗粒被描绘为已经结合0、3或10个sTNF-R靶标的分子。尽管TNF药剂和sTNF-R靶标没有按比例显示，但环状颗粒具有大约175nm的直径。颗粒的内表面含有被固定的TNF药剂，所述被固定的TNF药剂能够结合至sTNF-R靶标并且将sTNF-R靶标从其天然配体隔离(清除)，从而抑制sTNF-R靶标与其他蛋白质和细胞之间的相互作用。环状颗粒的内部包括孔隙空间。图3描绘了包括凸起的的颗粒的示例性实施方案。图左侧的颗粒是八面体，所述八面体具有最长线度为100至150nm的芯。图右侧的颗粒是二十面体，所述二十面体具有最长线度为200至300nm的芯。每个颗粒还包括从芯多面体结构的顶点指向外的分子凸起。颗粒被描绘为包括以深灰色显示的药剂，并且一些颗粒被描绘为已经结合靶标(例如，生物分子)，所述靶标以浅灰色显示并且被标识为0或3个“捕获物”。这些凸起用作“细胞反射器”，所述“细胞反射器”抑制结合至颗粒的药剂的靶标与细胞表面之间的相互作用。图3中的颗粒、凸起、药剂和结合的靶标的表示不一定按比例显示。图4由两幅图片(标为图片(A)和(B))组成。图片(A)描绘了颗粒内的亚微颗粒堆积，所述颗粒包括芯亚微颗粒和保护亚微颗粒，其中每个亚微颗粒大体上是球形的并且尺寸大致相同。不过，颗粒可以包括不同形状和/或尺寸的亚微颗粒。此外，亚微颗粒显示为以六边形图案堆积；然而，亚微颗粒可以随机堆积或堆积为其他几何形状。图片(B)描绘了(i)被固定在芯亚微颗粒表面上的“捕获配体”(即，药剂)，(ii)特异性地结合至药剂的靶标(例如，生物分子)，和(iii)在颗粒的充满流体的孔隙空间内的靶标。图片(B)没有描绘保护亚微颗粒。图4中的亚微颗粒、捕获配体、靶标和孔隙空间的相对尺寸不一定按比例显示。图5由四幅图片(标为图片(A)、(B)、(C)和(D))组成。每个图片描绘了颗粒的亚微颗粒，其中芯亚微颗粒显示为灰色，并且保护亚微颗粒显示为白色。每个颗粒包括55个芯亚微颗粒。图片(A)和(B)描绘了与图片(C)和(D)中描绘的视图正交的颗粒的视图。图片(A)和(C)仅描绘了芯亚微颗粒，并且图片(B)和(D)描绘了芯亚微颗粒和一些保护亚微颗粒。包括芯亚微颗粒和保护亚微颗粒的完整颗粒优选地被至少一层保护亚微颗粒覆盖，所述至少一层保护亚微颗粒在任何图片中都未完整显示。在图5中，每个芯亚微颗粒和保护亚微颗粒大体上是球形的并且尺寸大致相同；然而，颗粒内的亚微颗粒可以在形状和/或尺寸上不同。此外，图5的亚微颗粒显示为以六边形图案堆积；然而，颗粒的亚微颗粒可以堆积为其他几何形状，或它们可以随机堆积。图5中的亚微颗粒、捕获配体、靶标和孔隙空间的相对尺寸不一定按比例显示。图6由6幅图片(标为图片(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F))组成。每个图片描绘了大体上二维的颗粒的视图。在每个图片中，圆圈描绘了被固定在颗粒表面上的药剂。大体上二维的颗粒可以包括“孔隙空间”，例如在十字形或星形的臂之间。图片(A)描绘了包括十字形的颗粒的“顶视图”，并且图(B)描绘了相同的十字形颗粒的正交“侧视图”。图片(A)的“十字形”是“大体上二维形状”，并且正交“侧视图”是不含有二维形状的第三维度。“侧视图”显示大体上二维的颗粒可以包括不同的表面，即“内部表面”(药剂被固定在所述“内部表面”上)(黑色)和“外部表面”(所述“外部表面”基本上没有药剂)(即“外部表面”)。不同的表面可以包括不同的材料，例如，颗粒可以是层状的，或例如通过掩蔽一个表面而另一个表面交联至药剂或覆层分子，可以制备不同的表面。根据颗粒的尺寸以及药剂和靶标的性质，十字形将在不同的程度上抑制结合的靶标(例如，生物分子)与其他蛋白质或细胞之间的相互作用。颗粒的几何形状可以被调整，例如，以进一步抑制这样的相互作用。图片(C)描绘了包括六角星几何形状的颗粒，所述颗粒可以比图片(A)的十字形颗粒更大的程度抑制结合的靶标与其他蛋白质或细胞之间的相互作用。图片(D)描绘了三角星，所述三角星可以仅最低程度地抑制结合的靶标与其他蛋白质或细胞之间的相互作用。虽然如此，包括三角星几何形状的颗粒可以被修改以在更大程度上抑制结合的靶标与其他蛋白质或细胞之间的相互作用。例如，图片(E)描绘了包括三角星几何形状的颗粒，其中基本上没有药剂的材料包围颗粒，并且图片(F)描绘了包括三角星几何形状的颗粒(即，包括四个三角星)，所述三角星几何形状具有外表面，所述外表面基本上没有药剂。图7描绘了包括反应基团的颗粒和包括官能团的药剂。根据每个基团的性质，结合颗粒和药剂从而可以在反应基团和官能团之间形成共价键或非共价键。图8描绘了包括反应基团的颗粒、包括官能团的连接体，以及药剂。根据每个基团的性质，结合颗粒和连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种颗粒，所述颗粒包括多个反应基团，其中：所述多个反应基团中的每个反应基团能够选择性地与预定的官能团反应；每个反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述反应基团的药剂具有降低的结合至细胞表面上的分子的能力，并且所述颗粒的最长线度是约50nm至约5μm。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.29 US 62/198,541;2015.07.29 US 62/198,519;1.一种颗粒，所述颗粒包括多个反应基团，其中：所述多个反应基团中的每个反应基团能够选择性地与预定的官能团反应；每个反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述反应基团的药剂具有降低的结合至细胞表面上的分子的能力，并且所述颗粒的最长线度是约50nm至约5μm。2.如权利要求1所述的颗粒，其中所述多个反应基团中的每个反应基团包括烯烃、卤代烷、炔烃、胺、芳基叠氮化物、芳基卤、叠氮化物、碳二亚胺、羧基、二烯、亲双烯体、乙二醛、卤代酰基、亚氨酸酯、异氰、马来酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺基酯、膦、四嗪或硫醇。3.如权利要求1所述的颗粒，其中所述多个反应基团中的每个反应基团包括核酸。4.如权利要求1所述的颗粒，所述多个反应基团中的每个反应基团包括生物素或生物素-结合蛋白。5.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述多个反应基团由约10至约109个反应基团、103至约107个反应基团或约104至约106个反应基团组成。6.一种颗粒，所述颗粒包括第一多个反应基团和第二多个反应基团，其中：所述第一多个反应基团中的每个反应基团能够选择性地与第一预定的官能团反应；所述第二多个反应基团中的每个反应基团能够选择性地与第二预定的官能团反应；所述第一多个反应基团和/或第二多个反应基团中的每个反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述反应基团的药剂具有降低的结合至细胞表面上的分子的能力；并且所述颗粒的最长线度是约50nm至约5μm。7.如权利要求6所述的颗粒，其中所述第一预定的官能团与所述第二预定的官能团不同。8.如权利要求6所述的颗粒，其中：所述第一预定的官能团与所述第二预定的官能团相同；并且所述第一反应基团和所述第二反应基团中的至少一个通过保护基团被保护。9.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒被成形并且被确定尺寸以在受试者的脉管系统中循环。10.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒大于1μm。11.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中：所述颗粒的最长线度是约200nm至约4μm、约300nm至约3μm或不大于约1μm；和/或所述颗粒的最小线度是至少约300nm。12.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，所述颗粒还包括多个覆层分子。13.如权利要求12所述的颗粒，其中：所述颗粒包括内部表面和外部表面；所述反应基团位于所述内部表面和所述外部表面上；所述多个覆层分子被结合至所述外部表面；并且所述覆层分子抑制药剂结合至位于所述外部表面上的所述反应基团。14.如权利要求12或13所述的颗粒，其中所述多个覆层分子包括聚合物。15.如权利要求12至14中任一项所述的颗粒，其中所述多个覆层分子是可生物降解的。16.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒是树枝状的。17.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中：所述颗粒是多孔的；所述颗粒包括外表面和内表面；并且所述内表面由所述颗粒的孔的内壁组成。18.如权利要求17所述的颗粒，其中所述反应基团位于所述颗粒的所述内表面上。19.如权利要求17或18所述的颗粒，其中多个孔具有至少50nm的横截面线度。20.如权利要求17至19中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒具有约40％至约95％的孔隙率。21.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括金属、金、氧化铝、玻璃、二氧化硅、硅、淀粉、琼脂糖、胶乳、塑料、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、聚合物或核酸。22.如权利要求21所述的颗粒，其中所述颗粒包括多孔硅。23.如权利要求21所述的颗粒，其中所述颗粒包括DNA骨架。24.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒是大体上立方的、棱锥的、圆锥的、球形的、四面体的、六面体的、八面体的、十二面体的或二十面体的。25.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括一个或更多个面向外的凸起。26.如权利要求25所述的颗粒，其中所述颗粒包括多于一个的面向外的凸起。27.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括：一个或更多个顶点；以及一个或更多个面向外的凸起，所述面向外的凸起从所述颗粒的顶点中的至少一个指向外。28.如权利要求25至27中任一项所述的颗粒，其中一个或更多个凸起被确定尺寸并且被定向以抑制：(i)被固定在所述颗粒的所述表面上的药剂结合或激活细胞表面受体蛋白和/或(ii)当靶标被结合至所述药剂时，所述靶标与特异性的结合对的第二构件的相互作用，其中所述靶标是所述特异性的结合对的第一构件。29.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括从所述颗粒的所述表面延伸的两个相交的脊，并且所述脊被确定尺寸并且被定向以抑制：(i)被固定在所述颗粒的所述表面上的药剂结合或激活细胞表面受体蛋白和/或(ii)当所述靶标被结合至所述药剂时，所述靶标与特异性的结合对的第二构件的相互作用，其中所述靶标是所述特异性的结合对的第一构件。30.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括管。31.如权利要求30所述的颗粒，其中所述反应基团被固定在所述管的内表面上。32.如权利要求30或31所述的颗粒，其中所述管包括至少一个开口端。33.如权利要求30至32中任一项所述的颗粒，其中所述管是圆柱形管、三角管、四角管、五角管、六角管、七角管、八角管或不规则形状的管。34.如权利要求30至33中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括多于一个的管。35.如权利要求34所述的颗粒，其中所述颗粒包括由多个管限定的网格。36.如权利要求30至35中任一项所述的颗粒，其中所述管包括蛋白质、核酸或聚合物。37.如权利要求1至24中任一项所述的颗粒，其中：所述颗粒包括芯亚微颗粒和多个保护亚微颗粒；并且所述反应基团位于所述芯亚微颗粒上。38.如权利要求37所述的颗粒，其中所述芯亚微颗粒的尺寸为约100nm至约2μm。39.如权利要求37或权利要求38所述的颗粒，其中所述保护亚微颗粒的尺寸为约10nm至约1μm。40.如权利要求37至39中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括4至106个保护亚微颗粒。41.如权利要求37至40中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒包括多于一个的芯亚微颗粒。42.如权利要求1至15中任一项所述的颗粒，其中所述颗粒具有二维形状。43.如权利要求42所述的颗粒，其中所述形状是圆形、环形、十字形、鱼骨形、椭圆形、三角形、方形、五边形、六边形、七边形、八边形或星形。44.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述颗粒的反应基团的药剂具有降低的结合至细胞表面上的分子的能力。45.如权利要求44所述的颗粒，其中所述反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述颗粒的反应基团的药剂具有降低的结合至细胞表面上的靶标的能力。46.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述颗粒的反应基团的药剂对细胞表面上的分子的结合在空间上被抑制。47.如权利要求46所述的颗粒，其中所述反应基团在所述颗粒上被定向，使得连接至所述颗粒的反应基团的药剂对细胞表面上的靶标的结合在空间上被抑制。48.如前述权利要求中任一项所述的颗粒，其中所述表面被定向，使得连接至所述颗粒的反应基团的药剂具有降低的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·道奇森，L·霍索恩，
申请(专利权)人：纳米提克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US