一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种二丙酸阿氯米松中间体11‑β羟基孕甾的合成方法。其以式Ⅱ化合物为原料，在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下进行自由基反应得到11‑β羟基孕甾。本发明专利技术提供的方法操作简单，收率较高，适合工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的合成方法。
技术介绍
二丙酸阿氯米松为低中效皮质类固醇激素药物，药理试验研究表明其具有抗炎、抗过敏、抗增生的作用。临床上二丙酸阿氯米松具有抗炎、止痒和收缩血管的作用。通常认为皮质类固醇通过诱导脂皮素类，抑制磷脂酶A2水解膜磷脂释放花生四烯酸，从而控制前列腺素和白三烯等炎症介质的生物合成，发挥抗炎作用，11-β羟基孕甾作为二丙酸阿氯米松一个非常关键的中间体，其结构式为：现有技术合成11-β羟基孕甾的方法有：美国专利US5426198采用锌粉、巯基乙酸、三氯化铬在N,N二甲基甲酰胺与四氢呋喃混合溶剂进行反应，分别在摸索了温度在室温和回流进行反应，室温需要2.5天反应完，回流反应需要1.1小时，此方法纯度为80～95％，反应时间长能耗较高生产成本高，不适合工业化生产。用微生物转化法引入11-α羟基，再用化学合成法将11-α羟基转化为11-β羟基的方法是目前国内外甾体合成中引入11-β，羟基最常用的方法，该方法技术不成熟，合成路线长，生产周期长，生产成本高，不适合工业产业化。因此本专利技术的专利技术人员开发一种反应条件温和，操作简单，用时短且产物纯度高的11-β羟基孕甾的制备方法。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种制备11-β羟基孕甾的方法，其具有反应条件温和，反应所需时间短且操作简单的优点。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：11-β羟基孕甾由式Ⅱ所示的化合物在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下发生自由基反应生成，反应的溶剂为N,N二甲基甲酰胺、丙酮、N,N二甲基乙酰胺的一种或多种，反应式如下：作为优选的方案，上述自由基反应的反应温度为-50～50℃。进一步优选地，自由基反应的反应温度为-10～10℃。作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与溶剂的摩尔比为1:1.0～20.0，优选为1.0:1.0～10.0，进一步优选为1.0:5.0～10.0。作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与锌粉的摩尔比为1:1.0～10.0。进一步优选地，上述式Ⅱ化合物与锌粉的摩尔比为1.0:1.0～5.0，进一步优选为1.0:1.0～3.0。作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与巯基乙酸的摩尔比为1:1.0～10.0。进一步优选地，上述式Ⅱ化合物与巯基乙酸的摩尔比为1:1.0～5.0，进一步优选为1.0:1.0～3.0。作为优选的方案，上述式Ⅱ化合物与六水三氯化铬的摩尔比为1:0.1～5.0。进一步优选地，上述式Ⅱ化合物与六水三氯化铬的摩尔比为1:0.1～2.0，进一步优选为1.0:0.1～1.0。作为优选的方案，上述自由基反应的反应时间为0.5～5小时。上述制备11-β羟基孕甾的方法，包括以下步骤：1)无氧条件下在溶剂中加入三氯化铬、锌粉、巯基乙酸和式Ⅱ化合物，发生自由基反应，得溶液1；2)将溶液1倒入冰水中，离心，沉淀用四氢呋喃溶清后过滤得滤液；3)浓缩滤液，加入乙酸乙酯和石油醚精制得产物11-β羟基孕甾。作为优选的方案，上述制备方法的步骤为：1)在反应釜中氮气保护脱氧条件下加入溶剂和三氯化铬，搅拌溶清后降温；加入锌粉，保温滴加巯基乙酸，滴加式Ⅱ化合物与溶剂混合溶液。2)反应完成后将反应液倒入冰水中，过滤，滤饼用四氢呋喃溶清后加入无水硫酸钠干燥。3)滤液浓缩后加入乙酸乙酯和石油醚精制即可得到11-β羟基孕甾。本专利技术的目的之二在于提供一种由目的一的方法制备得到的11-β羟基孕甾，其具有产物纯度高、反应时间短的优点，大大提高了生产效率。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：11-β羟基孕甾由式Ⅱ所示的化合物在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下发生自由基反应生成，反应式如下：作为优选的方案，反应的溶剂为N,N二甲基甲酰胺、丙酮、N,N二甲基乙酰胺的一种或多种。上述制备11-β羟基孕甾的方法，包括以下步骤：1)在溶剂中加入三氯化铬、锌粉、巯基乙酸和式Ⅱ化合物，-50～50℃发生自由基反应，得溶液1；2)将溶液1倒入冰水中，离心，沉淀用四氢呋喃溶清后过滤得滤液；3)浓缩滤液，加入乙酸乙酯和石油醚精制得产物11-β羟基孕甾。本专利技术的目的之三在于提供一种目的二的11-β羟基孕甾在用于制备二丙酸阿氯米松的用途，其关键中间体11-β羟基孕甾为通过目的一的方法制备得到，具有产物纯度高、反应时间短的优点。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供的制备二丙酸阿氯米松中间体11-β羟基孕甾的方法，具有以下优点：1.反应条件温和，操作简单，无需溶剂提取；2.缩短制备时间，整个工艺时间为6.0～10小时，减低生产成本，大大提高生产效率，更利于生产工业化；3.工艺稳定，产物中杂质不超过1％，11-β羟基孕甾纯度高达99％以上。附图说明图1为实施例1产物的色谱图图2为实施例2产物的色谱图具体实施方式以下将(参照附图)对本专利技术的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本专利技术的内容进行说明，但并不是本专利技术的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述
技术实现思路
对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本专利技术的保护范围。实施例11)在抽真空通氮气脱氧条件下，在干燥洁净的50L反应釜加入三氯化铬1.2kg及21.5L二甲基甲酰胺搅拌溶清，降温至-5～5℃加入锌粉1.2kg，再滴加1.4kg巯基乙酸，保持在-10～0℃下缓慢滴加用17.2L二甲基甲酰胺溶解的3.4kg式Ⅱ化合物，其混合液已经抽真空通氮气脱氧；2)恒温-10～0℃反应0.5～1.0小时，TLC(薄层色谱法，三氯甲烷∶丙酮＝4∶1)监控原料消失；3)将反应液倒入164L0～5℃的冰水中，搅拌10～20分钟后离心，滤饼用40.0L四氢呋喃搅拌溶清后加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤；4)浓缩滤液至断流为止，残留物加入乙酸乙酯溶清后加入石油醚搅拌析晶1～2小时，离心，滤饼放入真空干燥箱在真空度≤-0.08MPa，40～50℃减压干燥1.5～2.5小时，得到产物3.24kg，收率为90％，纯度为99.2％。产物色谱图见图1，产物色谱检测结果见表1。表1产物色谱检测结果峰#保留时间面积高度面积％理论塔板#拖尾因子分离度19.5293954220120.11351211.0350.000211.46615154960670.43553630.8693.342315.65834597379109203699.23859561.2225.831421.8667473416130.21463580.8356.505总计348632041101729100.000实施例21)在抽真空通氮气脱氧条件下，在干燥洁净的10L反应釜加入三氯化铬161.5g及3.0L二甲基乙酰胺搅拌溶清，降温至-5～5℃加入锌粉157.5g，再滴加161.5g巯基乙酸，保持在-10～0℃下缓慢滴加用2.4L二甲基乙酰胺溶解的600g式II化合物，其混合液已经抽真空通氮气脱氧；2)恒温-10～0℃反应0.5～1.0小时，TLC(薄层色谱法，三氯甲烷∶丙酮＝4∶1)监控原料消失；3)将反应液倒入24L0～5℃的冰水中，搅拌10～20分钟后离心，滤饼用8.0L四氢呋喃搅拌溶清后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备11‑β羟基孕甾的方法，其特征在于，以式Ⅱ所示的化合物为原料，以N,N二甲基甲酰胺、丙酮、N,N二甲基乙酰胺的一种或多种为溶剂，在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下发生自由基反应生成11‑β羟基孕甾，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种制备11-β羟基孕甾的方法，其特征在于，以式Ⅱ所示的化合物为原料，以N,N二甲基甲酰胺、丙酮、N,N二甲基乙酰胺的一种或多种为溶剂，在锌粉、六水三氯化铬与巯基乙酸作用下发生自由基反应生成11-β羟基孕甾，反应式如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述自由基反应的温度为-50～50℃。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述自由基反应的温度为-10～10℃。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的反应时间为0.5～5小时。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式Ⅱ化合物与锌粉的摩尔比为1:1.0～10.0。6.根据权利要求1所述的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱强，杨玉金，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50