The invention discloses donepezil impurities, that is, 1 impurities, 2 impurities and 4 impurities, and the preparation and use of impurity 1, impurity 2, impurity 4 and impurity 5 are also disclosed. The related impurity and preparation method of the donepezil hydrochloride provided by the invention and the preparation method are solid foundation for the study of the quality of the donepezil intermediate, the raw material and the composition of the hydrochloric acid.
【技术实现步骤摘要】
盐酸多奈哌齐杂质及其制备方法和用途
本专利技术属于药物合成
,更具体地,涉及盐酸多奈哌齐相关杂质及其制备工艺。
技术介绍
盐酸多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药。AD是一种以记忆减退为主要表现,伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明:AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因,这种胆碱能理论已被组织学研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂,其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制,包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍,它能明显抑制脑组织中的ChE,但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用,可能对胸部组织(横纹肌)有作用;对中枢神经毒性比他克林小。因此对盐酸多奈哌齐的研究具有广阔的前景。根据盐酸多奈哌齐的合成工艺:盐酸多奈哌齐杂质产生情况如下:目前专利CN104892489报道了杂质6、7、8的定向合成方法,并在杂质6、杂质7的合成基础上可以进一步苄基化合成杂质10、杂质D;文献SytheticCommunications®,36:169-174,2006提及了杂质9的合成方法;专利CN102367236报道了杂质A的定向合成方法;CN102516156报道了杂质B及其定向合成的方法;专利CN105418488报道了杂质C及其定向合成的方法;文献JournalofMedicinalchemistry51 ...
【技术保护点】
一种盐酸多奈哌齐杂质1,其结构如下:
【技术特征摘要】
1.一种盐酸多奈哌齐杂质1,其结构如下:。2.一种盐酸多奈哌齐杂质2,其结构如下:。3.一种盐酸多奈哌齐杂质4,其结构如下:。4.权利要求1所述盐酸多奈哌齐杂质1的制备方法,包括如下步骤:将5,6-二甲氧基-1-茚酮(SM1)、4-吡啶甲醛(SM2)、质子类有机溶剂1和有机碱混合后,于10~40℃搅拌反应,SM1反应完全后,过滤反应液;收集滤饼用质子类有机溶剂2和非质子类有机溶剂1的混合溶剂结晶得杂质1。5.如权利要求4所述盐酸多奈哌齐杂质1的制备方法,其中,5,6-二甲氧基-1-茚酮与4-吡啶甲醛的摩尔比为1:1~2,有机碱与5,6-二甲氧基-1-茚酮的摩尔比为1~2:1;或所述质子类有机溶剂1,选自乙醇、甲醇、或异丙醇或者它们中的一种与水混合的溶液,优选地为甲醇;所述质子类有机溶剂2,选自乙醇、甲醇、或异丙醇,优选地为甲醇;所述非质子类有机溶剂1选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、或丙酮,优选为二氯甲烷;所述有机碱,选自三乙胺、苯胺、N,N-二异丙基乙胺、正丙胺、或二乙胺;所述质子类有机溶剂2和非质子类有机溶剂1的混合溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂,二氯甲烷与甲醇的体积比为1:3~1:6;反应温度为10~40℃,优选为20~30℃。6.权利要求2所述盐酸多奈哌齐杂质2的制备方法,包括如下步骤:将5,6-二甲氧基-1-茚酮(SM1),4-吡啶甲醛(SM2),质子类有机溶剂3和无机碱混合后,搅拌并升温反应,反应完全;过滤、洗涤即得;。7.如权利要求6所述盐酸多奈哌齐杂质2的制备方法,其中,4-吡啶甲醛(SM2)用量为5,6-二甲氧基-1-茚酮(SM1)1.0~2.0倍(摩尔比);所述反应的反应温度为50~65℃,更优选为60~65℃;所述质子类有机溶剂3选自甲醇、乙醇、异丙醇、或乙二醇,优选为甲醇;无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、或碳酸钾...
【专利技术属性】
技术研发人员:邓祥林,李大明,范无病,黄治川,王飞,谭瑶,黄明会,胡容,
申请(专利权)人:重庆植恩药业有限公司,
类型:发明
国别省市:重庆,50
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