一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法技术

本发明专利技术公开了一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺及其盐的方法，包括以下步骤：(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R‑NH2反应，即得化合物2；(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。本发明专利技术的制备方法简单、高效、成本低，具有良好的工业应用前景。

Synthesis of deuterated methylamine salt from halogenated deuterated methane

The present invention discloses a method for synthesizing deuterated methylamine and salt with halogenated deuterated methane, including the following steps: (1) in the presence of strong alkali and / or inert solvent, compound 1 is reacted with R NH2, that is, compound 2; (2) the compound 2 is reacted with acid, that is, deuterated methylamine salt. The preparation method of the invention is simple, efficient and low in cost, and has good industrial application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
本专利技术涉及一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法
技术介绍
氘(deuterium)，是氢(H)的一种稳定的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。并且，氘具有非常低的毒性，成人体内含有大约10g左右的氘；单细胞生物通常可以在全氘的环境下生长。据报道，低等生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的重水中生存；将老鼠和狗体液中10％～15％氢更换为氘，未见明显异常。氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。氘代甲胺及其盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。目前，氘代甲胺的制备存在以下问题：(1)制备工艺复杂，不利于工业应用；(2)成本高，限制了工业应用。因此，急需开发一种简便、高效、价廉的制备氘代甲胺盐的方法。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：其中，X表示氟、氯、溴、碘；(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2反应，即得化合物2；(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。进一步地，所述R表示进一步地，步骤(1)中，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为1:2～20：1。进一步地，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为1:1～2:1。进一步地，步骤(1)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。进一步地，所述强碱选自氢化钠。进一步地，步骤(1)中，所述惰性溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、六甲基磷酰三胺。进一步地，所述惰性溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。进一步地，步骤(1)为：在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2在30～60℃反应，反应结束后，浓缩，萃取，取有机层浓缩即得化合物2。进一步地，步骤(2)中，所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲酸、乙酸。本专利技术制备氘代甲胺盐的方法简单、高效，具有良好的工业应用前景。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式实施例1、氘代甲胺盐酸盐的制备(1)在250ml的单颈烧瓶中，加入120ml四氢呋喃,分别加入12g氢化钠，11.7克BocNH2，15.9g氘代碘甲烷，升温至60度反应，搅拌过夜。浓缩至干，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩干，得油状物N-Boc三氘代甲胺11.3g，收率：86.9％。NMR(1.388,9H,6.6541H)1HNMR(DMSO,400MHz)：1.39(9H,s),6.65(1H,s)。(2)将N-Boc三氘代甲胺10.8g加入40ml浓盐酸，室温搅拌过夜，浓缩干，得白色固体，加入60ml无水乙醇重结晶，得白色固体3.8g，收率：67.8％，1HNMR(DMSO,400MHz)：8.08(3H,s)。ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。实施例2、氘代甲胺硫酸盐的制备将实施例1步骤(1)制备得到的N-Boc三氘代甲胺8.0g加入100ml乙醇中滴加19ml质量分数为30％的稀硫酸，室温搅拌过夜，过滤得白色固体3g，收率：67.8％，ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。实施例3、氘代甲胺盐酸盐的制备(1)在装有回流冷凝管的250ml单颈烧瓶中，依次加入110ml二甲基甲酰胺,60克邻苯二甲酰亚胺钾盐，51.7克氘代碘甲烷，加热至60度反应过夜，冷却至室温，过滤，滤液倒至500ml冰水混合物中，析出白色固体，过滤，干燥，得N-三氘代甲基酞酰亚胺49.7g，收率：93.4％。1HNMR(DMSO,400MHz)：7.71(2H,m)，7.83(2H,m)。(2)将化合物N-三氘代甲基酞酰亚胺32g，浓盐酸200ml，加入至反应瓶中，升温至105度，回流24小时，降温至室温，过滤，滤饼用水淋洗，合并滤液，减压浓缩干，加入无水乙醇20ml打浆结晶，过滤、干燥得固体氘代甲胺盐酸盐11.6g。收率：84.6％1HNMR(DMSO,400MHz)：8.08(3H,s)。ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。实施例4、氘代甲胺盐酸盐的制备(1)在装有回流冷凝管的250ml单颈烧瓶中，加入150ml四氢呋喃,分别加入7.2g氢化钠，15.1克氨基甲酸苄酯，15.9g氘代碘甲烷，升温至60度反应，搅拌过夜。浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机层浓缩,纯化得油状物13.8gN-三氘代甲基氨基甲酸苄酯，收率：82.1％。1HNMR(DMSO,400MHz)：(4.5,2H,d),7.47(2H,m)，7.38(3H,m)。(2)将原料N-三氘代甲基氨基甲酸苄酯10g(5.7mmol,1.0eq)加入到甲醇中，加入等当量的盐酸和5％(质量分数)催化量的钯碳，通氢气置换三次后，室温下搅拌过夜。TLC监控反应，原料消失后，过滤，甲醇淋洗，将滤液浓缩干，加乙醇重结晶制得氘代甲胺盐酸盐3.56g，收率：85％。1HNMR(DMSO,400MHz)：8.08(3H,s)。ESI-MSm/z(％):35.08(100％)[M+H﹢]。本专利技术制备氘代甲胺盐的方法简单、高效、成本低，具有良好的工业应用前景。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种以卤代氘代甲烷合成氘代甲胺盐的方法，其特征在于：包括以下步骤：其中，X表示氟、氯、溴、碘；(1)在强碱和/或惰性溶剂存在的条件下，将化合物1与R-NH2反应，即得化合物2；(2)将化合物2与酸反应，即得氘代甲胺盐。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述R表示3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述化合物1与R-NH2的摩尔比为1:2～20：1。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述化合物1与R-NH2的摩尔比为1:1～2:1。5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述强碱选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾。6.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡通滔，耿熙，谭杰阳，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51