昆虫叮咬高敏症的治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗马科哺乳动物，优选马的昆虫叮咬高敏症的组合物、免疫原性或疫苗组合物和药物组合物。此外，本发明专利技术提供预防或治疗马科哺乳动物，优选马的昆虫叮咬高敏症的方法。

Treatment of insect bites with hypersensitivity

The present invention relates to a composition, immunogenicity or vaccine composition and drug composition for the prevention or treatment of a Marco mammal, a composition, an immunogenicity or a vaccine composition, which selects a horse's insect bites high sensitivity. In addition, the present invention provides a method for preventing or treating equine mammals, preferring insect biting hypersensitivity in horses.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】昆虫叮咬高敏症的治疗
本专利技术涉及用于预防或治疗马科哺乳动物，优选马的昆虫叮咬高敏症的组合物、免疫原性或疫苗组合物和药物组合物。此外，本专利技术提供预防或治疗马科哺乳动物，优选马的昆虫叮咬高敏症的方法。
技术介绍
昆虫叮咬高敏症(IBH)也称为“甜痒”或“夏季湿疹”，是马科哺乳动物，尤其是马中最常见的过敏性皮肤病，并且表现为由在世界各地发现的库蠓(Culicoides)属昆虫叮咬引起的慢性复发性季节性过敏性皮炎。各种研究表明IBH与针对来自库蠓的唾液腺蛋白的IgE介导的反应有关。此外，最近的研究表明，IBH的特征在于辅助性T细胞2(Th2)和调节性T细胞(Treg)免疫应答之间的不平衡(SchaffartzikA.等,VetImmunolImmunopathol,2012,147:113–126)。在过去的十年中，一些研究已经证明，库蠓的唾液腺蛋白被IBH感染的马的IgE识别(Hellberg,W.等,2006,VetImmunolImmunopathol113:99-112)。迄今为止，已经鉴定了超过700个库蠓物种，其中130个是吸血物种(VanGrevenhof,E.M.等,2007,EquineVetJ36:69-73)。在世界范围内，大约5-10％的马受到IBH的感染(Bjornsdottir,S.等,2006,ActaVet.Scand.48:3)。英国的患病率约为3％，德国约为38％，澳大利亚昆士兰州约为60％(Anderson,G.S.等,1996,J.Med.Entomol.33:458–466；Littlewood,J.D.等,1998,Vet.Rec.142,66–67；以及其中引用的参考文献)。原则上，所有品种都可能受到感染，但是疾病已被描述为针对季马、纯种马、阿拉伯马、暖血马、草马、弗里斯马、夏尔马、不同的小马品种和冰岛马(VanGrevenhof,E.M.等,2007,EquineVetJ36:69-73和其中引用的参考文献)。IBH的临床迹象来源于对吸血昆虫叮咬的过敏反应所引起的剧烈瘙痒症。这种疾病最初的特点在于刮擦和摩擦后众多的丘疹、簇毛、感觉过敏和皮肤过敏。这种自我创伤导致局部脱发和排斥，导致继发性感染的持续存在。如果疾病进展并变成慢性，则可能导致纤维化、表皮组织肥大、以及明显的角化过度和苔癣化，并且在皮肤增厚、结垢、横向脊和皱褶的形成中可见(SchaffartzikA.等,VetImmunolImmunopathol,2012,147:113–126)。此外，在受感染的动物皮肤中存在的库蠓抗原诱导炎性细胞浸润，在T细胞募集后具有早期嗜酸性粒细胞聚集。在IBH损伤中的T细胞细胞因子概况尚未被广泛研究，尽管在已确定的损伤中已经报道了急性损伤中增加的白细胞介素IL-4、IL-5和IL-13mRNA表达以及增加的趋化因子CCL11(eotaxin，即，嗜酸性粒细胞趋化因子)和CCL2mRNA表达(Cunningham,F.M.等.2008,Vet.J.177:334-344；Benarafa,C.等,2002,VetRec151:691–693)。由于昆虫优选的吸食部位，损伤大部分位于背部中线、鬃毛和尾巴的基部、和/或沿着腹中线、偶尔在耳朵处。IBH感染的马表现出季节性表现，迹象的严重性随着时间逐渐发展。临床迹象出现在从春季到秋季的温暖月份，即当库蠓活跃时，在冬季没有暴露期间退化，但在严重的慢性病例中，临床迹象在冬季期间也可能持续应答(SchaffartzikA.等,VetImmunolImmunopathol,2012,147:113–126)。在过去，已经描述了不同的IBH治疗方法，但目前唯一安全有效的方法是避免库蠓过敏原。试图通过用代表IBH最常见治疗的毛毯的机械保护来实现避免或降低的过敏原暴露(Olsen,L.等,2010,Vet.J.187:347–351)。除毛毯外，从中午到中上午，将马保存具有防虫环境的马厩中，或者将其转移到可以较大减少库蠓出现的其它地方。昆虫驱避剂也被用来使吸血昆虫远离马。而且，糖皮质激素还被用于IBH的对症治疗(Petersen,A.等,2009,Vet.Dermatol.20:615–622)。严重受感染的马，特别是有明显瘙痒症状的那些可能需要使用全身性类固醇进行抗炎治疗。糖皮质激素在长期治疗中的缺点是毒副作用，例如免疫抑制、肌肉萎缩、骨质疏松和蹄叶炎(Cunningham,F.M.等.2008,Vet.J.177:334-344)。过敏原特异性免疫治疗(SIT)通常是皮下注射过敏原提取物，可有效用于人和小动物皮肤科，赋予长期益处。描述SIT在马上的实验应用的报告并不多。但是，已经报道了对具有库蠓全身提取物(WBE)的SIT的功效的有争议结果。在免疫疗法试验中，IBH感染的马被皮下注射WBE。在第一年每周注射期间，90％的IBH感染马减少临床迹象(Anderson等,1996)。两年的免疫治疗后，37.5％的这些马完全没有临床迹象，而62.5％的临床迹象明显减轻(Anderson等,1996)。相反，一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究显示，在进行6个月期间的SIT后，IBH感染的马的健康状况没有任何改善(Barbet等,1990)。总之，与人过敏症相反，马的SIT尚未建立，其它长期治疗方法也不存在。因此，目前还没有令人满意的IBH治疗(Cunningham,F.M.等.2008,Vet.J.177:334-344；SchaffartzikA.等,VetImmunolImmunopathol,2012,147:113–126)。
技术实现思路
现在我们惊奇地发现，本专利技术的组合物对于预防和治疗马科哺乳动物，特别是马中的昆虫叮咬高敏症(IBH)是有效的。因此，我们发现将本专利技术的组合物施用于马可以有效地降低IBH疾病的参数和症状。具体而言，我们已经表明，将本专利技术的组合物施用于马不仅导致自身抗体的诱导和马血液和皮肤中嗜酸性粒细胞水平的降低，而且所述嗜酸性粒细胞水平的降低与IBH疾病症状的降低相关。此外，我们已经表明，将本专利技术的组合物施用于马可以有效降低IBH感染的马的皮肤损伤的严重性等级。因此，第一方面，本专利技术提供一种组合物，其包含：(a)具有至少一个第一附接位点的核心颗粒；(b)具有至少一个第二附接位点的至少一种抗原，其中所述至少一种抗原是(i)马白细胞介素-5抗原(eIL-5抗原)，其中所述eIL-5抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:1的氨基酸序列的蛋白质，或具有与SEQIDNO:1有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；或(ii)马嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)抗原(eEotaxin抗原)，其中所述eEotaxin抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:6的氨基酸序列的蛋白质，具有与SEQIDNO:6有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；(iii)马白细胞介素-31抗原(eIL-31抗原)，其中所述eIL-31抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:12的氨基酸序列的蛋白质，或具有与本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含：(a)具有至少一个第一附接位点的核心颗粒；和(b)具有至少一个第二附接位点的至少一种抗原，其中所述至少一种抗原是(i)马白细胞介素‑5抗原(eIL‑5抗原)，其中所述eIL‑5抗原包含或优选是具有选自SEQ ID NO:1的氨基酸序列的蛋白质或具有与SEQ ID NO:1有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；(ii)马嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)抗原(eEotaxin抗原)，其中所述eEotaxin抗原包含或优选是具有选自SEQ ID NO:6的氨基酸序列的蛋白质或具有与SEQ ID NO:6有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；(iii)马白细胞介素‑31抗原(eIL‑31抗原)，其中所述eIL‑31抗原包含或优选是具有选自SEQ ID NO:12的氨基酸序列的蛋白质或具有与SEQ ID NO:12有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；其中，(a)和(b)通过所述至少一个第一附接位点和所述至少一个第二附接位点经由至少一个非肽共价键连接。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.08 EP 15184195.4;2016.04.21 EP 16166342.2;1.一种组合物，其包含：(a)具有至少一个第一附接位点的核心颗粒；和(b)具有至少一个第二附接位点的至少一种抗原，其中所述至少一种抗原是(i)马白细胞介素-5抗原(eIL-5抗原)，其中所述eIL-5抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:1的氨基酸序列的蛋白质或具有与SEQIDNO:1有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；(ii)马嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)抗原(eEotaxin抗原)，其中所述eEotaxin抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:6的氨基酸序列的蛋白质或具有与SEQIDNO:6有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；(iii)马白细胞介素-31抗原(eIL-31抗原)，其中所述eIL-31抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:12的氨基酸序列的蛋白质或具有与SEQIDNO:12有至少90％，优选至少92％，进一步优选至少95％，还更优选至少98％的氨基酸序列同一性的氨基酸序列的蛋白质；其中，(a)和(b)通过所述至少一个第一附接位点和所述至少一个第二附接位点经由至少一个非肽共价键连接。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种抗原是马白细胞介素-5抗原(eIL-5抗原)，并且其中所述eIL-5抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:5、SEQIDNO:35、SEQIDNO:36、SEQIDNO:37和SEQIDNO:38的氨基酸序列的蛋白质。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种抗原是马嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)抗原(eEotaxin抗原)，其中所述eEotaxin抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:6、SEQIDNO:7、SEQIDNO:10、SEQIDNO:39、SEQIDNO:40、SEQIDNO:41和SEQIDNO:42的氨基酸序列的蛋白质。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述至少一种抗原是马白细胞介素-31抗原(eIL-31抗原)，其中所述eIL-31抗原包含或优选是具有选自SEQIDNO:12、SEQIDNO:14、SEQIDNO:43、SEQIDNO:44、SEQIDNO:45、SEQIDNO:46的氨基酸序列的蛋白质。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核心颗粒是病毒样颗粒(VLP)，优选重组VLP。6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述VLP来源于植物病毒或者是RNA噬菌体的VLP。7.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述VLP是RNA噬菌体Qβ的VLP，其中所述RNA噬菌体Qβ的VLP包含重组外壳蛋白、基本上由重组外壳蛋白组成或可替选地由重组外壳蛋白组成，该重组外壳蛋白包含SEQIDNO:31或优选由SEQIDNO:31组成。8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物，其中，所述VLP是经修饰的VLP，其包含至少一种经修饰的VLP多肽、基本上由至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·费特尔肖斯，M·巴赫曼，
申请(专利权)人：苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH