一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备高纯度Z型氟哌盐酸噻吨的方法，将E型盐酸氟哌噻吨用C1‑C3一元醇A，无机强碱转型得到Z/E氟哌噻吨混合物，再分离得到Z型盐酸氟哌噻吨；或分离纯化盐酸氟哌噻吨的原料药得到Z型盐酸氟哌噻吨，该制备方法物料成本低，收率和产物纯度高，环保压力小。

Preparation method of high purity Z type droperthiazide hydrochloride

The invention discloses a method for preparing high purity Z type fluorodropiin hydrochloric acid thiothiol, E fluperthiazine hydrochloride is converted to Z/E fluperthiazine mixture with C1 C3 monool A and inorganic strong alkali, and then Z type fluperthiazine hydrochloride is separated, or the raw material for separation and purification of fluperthiazide hydrochloric acid fluperthiazide is obtained, and the preparation of fluperthiazine hydrochloride is prepared. The method has low material cost, high yield and purity, and little environmental pressure.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法
本专利技术属于药物合成
，涉及一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法。
技术介绍
盐酸氟哌噻吨是复方制剂黛立新的重要成分，具有较强的抗精神病作用，比氯普噻吨强4～8倍而镇静作用较弱。同时还有抗焦虑、抗抑郁作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。原料药盐酸氟哌噻吨由E型盐酸氟哌噻吨转和Z型盐酸氟哌噻吨组成，要求Z型盐酸氟哌噻吨在原料药中的比例在42%～52%之间，通常需要分离出纯度较高的E型盐酸氟哌噻吨转和Z型盐酸氟哌噻吨，再将之按上述比例混合在制得。现有的Z型盐酸氟哌噻吨的制备工艺包括：1、中国专利CN1867558A报道的制备方法如下使Z/E氟哌噻吨与对氯苯甲酰氯在溶剂中通过加热反应成酯；使反应混合物冷却，从含有Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的母液中分离出沉淀；对前述步骤中的母液进行加热，加入盐酸；使反应混合物冷却，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻吨对氯苯甲酸酯的盐酸盐；水解酯，以得到Z-氟哌噻吨。上述方法反应过程复杂，且引入其他有机杂质对氯苯甲酰氯，不利于成品中有关物质的控制。2、美国专利US3681346报道的制备方法如下：将混合的氟哌噻吨游离碱在乙醚中成盐析晶的方法来分离E/Z构型，但该方法分离得到的Z型异构体仍含有部分E型异构体，且乙醚为易制毒溶剂，使用乙醚作溶剂不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术人首次公开了一种用E型盐酸氟哌噻吨转型制备高纯度Z型氟哌盐酸噻吨的方法。所述Z型盐酸氟哌噻吨结构式为：所述E型氟哌盐酸噻吨结构式为：本专利技术目的是提供一种成本低，反应简单且收率和纯度高的Z型氟哌盐酸噻吨的制备方法，相对于现有技术的分离方法，既不需要通过新反应生产新物质，又避免了使用乙醚等不利于工业生产的溶剂，所得产物纯度明显优于用乙醚结晶得到的产物，可直接用于盐酸氟哌噻吨原料药的制备。具体地说，在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了制备Z型氟哌盐酸噻吨的方法，包括如下步骤:a）Z/E盐酸氟哌噻吨的制备将E型盐酸氟哌噻吨、C1-C3一元醇A，无机强碱加入三口瓶，加热，反应至少100分钟，降温，蒸干反应液，得到Z/E氟哌噻吨混合物，再加入非质子有机溶剂和盐酸成盐，抽滤得到Z/E盐酸氟哌噻吨；b）Z型盐酸氟哌噻吨的制备将步骤a）得到的Z/E盐酸氟哌噻吨用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述反应的温度为40～65℃，优选60～65℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述至少100分钟为120～130分钟。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述C1-C3一元醇A为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述非质子溶液为丙酮、或乙酸乙酯中的一种，优选丙酮。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a)中所述盐酸为氯化氢气体、浓盐酸溶液、盐酸乙醇溶液、或盐酸乙酸乙酯溶液中的一种，优选氯化氢气体。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中所述C1-C3一元醇B用量为Z/E盐酸氟哌噻吨质量的3～5倍。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中C1-C3一元醇B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选甲醇。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中所述打浆温度为0～10℃，优选0～5℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤b)中所述C3-C4一元醇C为异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，优选异丙醇。在本专利技术的另一种实施方案中，本专利技术提供了Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，包括如下步骤:将盐酸氟哌噻吨的原料药用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。在本专利技术的另一种实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C1-C3一元醇B为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选甲醇。在本专利技术的另一种实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C1-C3一元醇B用量为盐酸氟哌噻吨原料药质量的3～5倍。在本专利技术的另一种实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述打浆温度为0～10℃，优选0～5℃。在本专利技术的另一种实施方案中，本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述C3-C4一元醇C为异丙醇、丁醇、异丁醇中的一种，优选异丙醇。本专利技术的有益结果在于本专利技术提供的Z型盐酸氟哌噻吨盐的制备方法，物料成本低，收率和产物纯度高，环保压力小。附图说明图1表示的是盐酸氟哌噻吨原料药的高效液相色谱。图2表示的是E型盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱。图3表示的是Z型盐酸氟哌噻吨与原料药盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱的对比图（实施例1）。图4表示的是Z型盐酸氟哌噻吨与原料药盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱的对比图（实施例2）。图5表示的是Z型盐酸氟哌噻吨与原料药盐酸氟哌噻吨的高效液相色谱的对比图（实施例3）。具体实施方式下面通过本专利技术实施例进行具体描述本专利技术的实施方案。专利技术实施例所得Z型盐酸氟哌噻吨采用的高效液相检测条件本专利技术实施例Z型盐酸氟哌噻吨核磁氢谱分析及质谱分析条件。核磁分析：仪器：Agilent600DD2(600MHz)高分辨核磁共振仪测试条件：溶剂CDCl3；温度30℃。质谱分析：仪器：BrukermaXis4G质谱条件：离子原类型：ESI动态验证：1毛细管电压(kV)：2.50锥孔电压(V)：30.00二级锥孔电压(V):0.00透镜电压(V)：0.00离子源温度(℃)：100去溶剂温度(℃)：350锥孔气流速(L/Hr)：55雾化气流速(L/Hr)：550[N1]实施例1Z型盐酸氟哌噻吨的制备将55g(0.1mol)E型盐酸氟哌噻吨加入三口瓶，加入260～300g乙醇，50g(0.9mol)氢氧化钾，开启搅拌，升温至60～65℃，反应120～130分钟，降温至30～40℃，减压蒸除溶剂，加入200～250g二氯甲烷，用（300～350g）*3水洗涤，减压蒸干溶剂，蒸毕，加入180～220g丙酮溶解，于15～25℃通入8.0～9.0g氯化氢气体，通毕，保温15～25℃析晶2～2.5小时，抽滤，滤饼加入100～150g甲醇，升温至溶解，再降温至0～5℃，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入70～80g异丙醇回流下打浆1小时，降温至0～5℃，析晶2小时，抽滤,得到Z型盐酸氟哌噻吨44g,收率80%，纯度98.8455%。H1-NMR(600HZ，CDCl3):2.630(2H，q)，2.971（2H，brs），3.590（2H，m），3.604(4H，brs),3.617(4H，brs)，3.924(2H，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，所述的Z型氟哌噻吨盐的结构式为:

【技术特征摘要】
1.一种高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，所述的Z型氟哌噻吨盐的结构式为:包括如下步骤：a）Z/E盐酸氟哌噻吨的制备将E型盐酸氟哌噻吨、C1-C3一元醇A，无机强碱加入三口瓶，加热，反应至少100分钟，降温，蒸干反应液，得到Z/E氟哌噻吨混合物，再加入非质子有机溶剂和盐酸成盐，抽滤得到Z/E盐酸氟哌噻吨；b）Z型盐酸氟哌噻吨的制备将Z/E盐酸氟哌噻吨用C1-C3一元醇B加热溶解，降温析晶，抽滤，滤液浓缩后加入C3-C4一元醇C打浆，并降温析晶得到Z型盐酸氟哌噻吨。2.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，所述的无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。3.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，步骤a)中所述的加热，温度为40～65℃，优选，温度为60～65℃。4.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a）所述C1-C3一元醇A为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选C1-C3一元醇A为乙醇。5.如权利要求1所述的高纯度Z型盐酸氟哌噻吨的制备方法，其中，步骤a）所述非质子有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓祥林，代毅，王飞，谢侨，黄超明，谭瑶，徐天帅，
申请(专利权)人：重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50