一种新型螺环类化合物的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种新型螺环类化合物的制备方法及应用，属于农药合成技术领域。本发明专利技术的技术要点为：

Preparation and application of a new type of spiro compounds

The invention discloses a preparation method and application of a new type of stud compound, which belongs to the field of pesticide synthesis technology. The technical points of the present invention are as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种新型螺环类化合物的制备方法及应用
本专利技术属于农药合成
，具体涉及一种新型螺环类化合物的制备方法及应用。
技术介绍
随着社会经济的快速发展和人民生活水平的不断提高，食品安全问题日趋成为人们关注的焦点。因此，在新农药品种的开发过程中，强调高活性的同时更加注重于环境的相容性，以确保人类和非靶标生物的安全。类似昆虫调节剂以及具有光学活性的螺环类杀虫剂，就是人们通常说的绿色农药。人类对农药的更高要求，以及农药自身的抗性问题和科学技术的不断发展，都要求农药要不断创新。新农药创制涉及到分子设计、合成、筛选、结构优化与衍生、活性测定、田间药效试验及其推广、工艺开发、安全与环境评价以及登记注册等诸多环节，是一项专业跨度大、学科交叉性强的系统工程。先导化合物的分子设计和合成是创制的核心环节，而其中分子设计环节是能否取得成功的关键，因而合理地设计并合成出新型先导化合物是新农药创制研究者面临的难点。在设计思路中，新农药的创制有如下发展方向：1、杂环农药是新农药发展的主流；2、外消旋农药向单一手性体发展；3、在化合物的结构中引入新元素；4、基于生理生化过程的农药分子设计；5、生物源农药的研究与开发；6、QSAR在农药分子设计中的应用。当前新农药的创制主要有四种途径：随机合成筛选、类同合成法、天然活性物质模型法和生物合理设计法。其中以随机合成筛选与以类同合成为主要途径。螺环类杀虫剂分子中含有一个或多个螺环结构，是该领域的新宠，国外现在大力开发和使用这种杀虫剂和农药。而国内现阶段还未有效利用这种结构，因此大力开发和探索其合成工艺路线是非常有必要的。螺环化合物的两环平面相互垂直，对于杂环螺环化合物可能还具有异头效应，螺共轭、螺超共轭等一般有机化合物不具备的特殊性质，由于手性轴的存在，在一定的条件下，能够成不对称分子或非对称分子；手性螺环刚性强，不易消旋化。含杂原子的螺环化合物作用机理独特，不易产生抗药性，已引起世人的关注。本专利技术设计了一种结构新颖的螺环类化合物，该化合物不仅合成工艺简单，操作重复性好而且对室温粉虱和棉红蜘蛛幼虫具有良好的杀灭效果。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、化合物结构新颖、杀虫活性好、反应效率高且重复性好的一种新型螺环类化合物的合成方法。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种新型螺环类化合物的成方法，其特征在于具体步骤为：A、2,3-二氯-5-氟吡啶与到氨水反应生成2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；再被H2O2氧化得到2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；最后再与NaN3反应后被还原，得到2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；B、2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶通过加氢还原得到2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；C、2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下反应成环反应得到(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；D、(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；E、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸与甲醇发生酯化反应得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯；F、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯发生取代反应后在碱性条件下再发生自身缩合得到(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮；G、(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮与水合肼发生反应得到进一步限定，步骤A的具体过程：将2,3-二氯-5-氟吡啶加入到氨水中，设温度为180℃，高压反应52h，TLC检测原料反应完全，旋蒸溶剂，柱层析得到2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；将2-氯-5-氟-3-氨基吡啶置于溶于乙腈的圆底烧瓶中，依次加入水缓冲溶液(0.6MK2CO3-4×10-4MEDTA二钠盐)，乙腈和30％H2O2水溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时，混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂，并通过短硅胶塞过滤分离足够的纯度的产物2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；向2-氯-5-氟-3-硝基吡啶在DMSO/H2O(体积比为9:1)中的溶液中加入L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠和CuSO4·5H2O，将混合物在油浴70℃下搅拌24小时，然后将混合物倒入冰水中，将固体产物过滤并结晶获得2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；其中所述的2-氯-5-氟-3-硝基吡啶与L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠，CuSO4·5H2O的投料量摩尔比为1:7:7:10:5:7。进一步限定，步骤B的具体过程：向高压釜内加入溶剂，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶，雷尼镍，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；所述溶剂为甲醇、乙醇、环己烷，优选环己烷。进一步限定，步骤C的具体过程：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌后加入2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃反应一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂，铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑。进一步限定，步骤D的具体过程：向反应瓶中加入水，搅拌下加热至40℃左右，把氢氧化钡投入四口瓶中，搅拌溶解；加入(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮，加热至回流反应5小时；取样监测，当原料剩余量面积百分含量小于2％后停止反应，反应完成后，降温60℃左右，向四口瓶内缓慢滴加浓硫酸，调节pH值3左右；搅拌10min复测pH值，稳定后向体系内加入水和活性炭，升温至80℃搅拌60分钟；趁热过滤掉固体为残渣，滤液加热浓缩，真空条件下浓缩掉体系内多余的水，蒸至粘稠糊状时，蒸馏结束加入甲苯，(用于脱水的甲苯可回用3次，每次回用时补加一桶新甲苯)常压分水，待水分尽后，降温至30℃以下；离心过滤，固体烘干称重即得(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；所述的(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮与氢氧化钡投料量摩尔比为1:2。进一步限定，步骤E的具体过程：向反应瓶内加入甲醇，搅拌下加入(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸，搅拌10分钟；缓慢滴加(过量1.2mol)二氯亚砜，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型螺环类化合物，其特征在于其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种新型螺环类化合物，其特征在于其结构式为：2.一种权利要求1所述的新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、2,3-二氯-5-氟吡啶与到氨水反应生成2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；再被H2O2氧化得到2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；最后再与NaN3反应后被还原，得到2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；B、2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶通过加氢还原得到2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；C、2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶与甲酰胺和一氧化碳在催化剂作用下反应成环反应得到(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；D、(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮在碱性条件下水解得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸；E、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸与甲醇发生酯化反应得到(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯；F、(2R)-2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶-2-甲酸甲酯与2,5-二甲基苯乙酰氯发生取代反应后在碱性条件下再发生自身缩合得到(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮；G、(5R,10R)-3-(2,5-二甲基苯基)-8-氟-4-羟基-10-硝基-1,6-二氮杂螺环[4,5]癸-3-烯-2-酮与水合肼发生反应得到3.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：将2,3-二氯-5-氟吡啶加入到氨水中，设温度为180℃，高压反应52h，TLC检测原料反应完全，旋蒸溶剂，柱层析得到2-氯-5-氟-3-氨基吡啶；将2-氯-5-氟-3-氨基吡啶置于溶于乙腈的圆底烧瓶中，依次加入水缓冲溶液(0.6MK2CO3-4×10-4MEDTA二钠盐)，乙腈和30％H2O2水溶液，将反应混合物在室温下搅拌1小时，混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂，并通过短硅胶塞过滤分离足够的纯度的产物2-氯-5-氟-3-硝基吡啶；向2-氯-5-氟-3-硝基吡啶在DMSO/H2O(体积比为9:1)中的溶液中加入L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠和CuSO4·5H2O，将混合物在油浴70℃下搅拌24小时，然后将混合物倒入冰水中，将固体产物过滤并结晶获得2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶；其中所述的2-氯-5-氟-3-硝基吡啶与L-脯氨酸，Na2CO3，NaN3，抗坏血酸钠，CuSO4·5H2O的投料量摩尔比为1:7:7:10:5:7。4.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：向高压釜内加入溶剂，2-氨基-5-氟-3-硝基吡啶，雷尼镍，封好釜盖；通氮气置换反应釜内气体多次，再用氢气置换多次，每次通入1.0Mpa；置换结束，通氢气至1.5Mpa，开启搅拌，升温至回流，开始耗氢，当降至0.5Mpa时，补充氢气至2.5Mpa，并保持2.0～2.5Mpa，反应一段时间确认不再耗氢时，取样中控，当原料剩余小于1％时反应结束，降温至30℃，过滤掉催化剂，滤液蒸除溶剂，减压蒸出产品为2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶；所述溶剂为甲醇、乙醇、环己烷，优选环己烷。5.根据权利要求2所述的一种新型螺环类化合物的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：向高压反应釜中加入水，开启搅拌，加入甲酰胺，搅拌后加入2-氨基-5-氟-3-硝基哌啶，再加入催化剂，向反应釜中通入CO，使釜内压力达到0.2MPa，升温至50℃反应一段时间，中控原料小于2％，反应结束，降温至25～30℃，向反应液中滴加稀盐酸，调节pH为5～6，有固体析出，过滤出产品，滤饼混洗一次，得(5S)-8-氟-10-硝基-1,3,6-三氮杂螺[4,5]-癸-2,4-二酮；所述的催化剂为铑碳催化剂，铑氧化铝催化剂或乙酰丙酮三苯基膦羰基铑。6.根据权利要求2所述的一种新型...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛伸，胡亚伦，刘国锋，
申请(专利权)人：毛伸，
类型：发明
国别省市：河南,41