一种吡啶-4-硼酸的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种吡啶‑4‑硼酸的合成工艺。以4‑溴吡啶盐酸盐为原料，碱性条件下游离后得到4‑溴吡啶，低温下加入烷基镁锂和卤硼试剂，蒸馏后得到吡啶‑4‑硼胺中间体，交换水解后得到吡啶‑4‑硼酸。该方法操作解决了游离的4‑溴吡啶易聚合、避免了吡啶‑4‑硼酸具有两性离子的特点，实现产品最大程度析出，该工艺已经在公斤级以上规模验证。

A process for synthesizing pyridine 4 boric acid

The synthesis process of the present invention discloses a pyridine 4 boric acid. In 4 bromopyridine hydrochloride as raw materials, downstream from the alkaline conditions obtained after 4 bromopyridine, under low temperature, adding alkyl lithium magnesium and boron halide reagents, obtained after distillation of pyridine 4 boron amine intermediate exchange, hydrolyzed pyridine 4 boric acid. The method solves the free 4 bromopyridine easy polymerization, avoid the characteristics of 4 boric acid with pyridine zwitterions, to achieve the maximum degree of precipitation, the process has been verified in the kilo scale above.

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶-4-硼酸的合成工艺
本专利技术涉及一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
吡啶-4-硼酸，用作高级医药中间体，例如：经过偶联和还原后作为哌啶基结构单元，用来合成治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌上市药物色瑞替尼(Ceritinib)。现有的合成方法主要包括两大类：1)早在1965年，采用4-溴吡啶与丁基锂交换后，再与硼酸三甲酯反应，加入醋酸回流淬灭反应，分离收率20％。收率低主要是由于吡啶-4-硼酸本身有一定的亲水性，造成分离纯化困难；同时在不同pH条件下，吡啶-4-硼酸的两性程度不一造成。例如pH＝4条件下，吡啶-4-硼酸主要以吡啶上带有氢质子形式存在。Hazaly将4-溴吡啶盐酸盐游离后，与丁基锂和硼酸三异丙酯反应，分离收率达到65％。该工艺重复过程中，发现后处理加入盐酸调节pH值时，pH控制要求很严，一旦调过水层变成深红色，再回调pH时，产品在体系中为发粘的固体，过滤困难，得到的产品也为灰白色。也有采用4-碘吡啶(从4-氨基吡啶经过重氮化，随后与KI反应制备)与丁基锂和硼酸三甲酯反应，采用醋酸淬灭后，再加入频那醇反应后得到吡啶-4-硼酸频那醇酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吡啶‑4‑硼酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：4‑溴吡啶盐酸盐和溶剂混合，无机碱游离，有机层加入烷基镁锂，随后加入卤硼试剂反应，过滤后有机层蒸馏得到吡啶‑4‑硼胺，接着与醇加热反应，随后加入水处理得到吡啶‑4‑硼酸。

【技术特征摘要】
1.一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：4-溴吡啶盐酸盐和溶剂混合，无机碱游离，有机层加入烷基镁锂，随后加入卤硼试剂反应，过滤后有机层蒸馏得到吡啶-4-硼胺，接着与醇加热反应，随后加入水处理得到吡啶-4-硼酸。2.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述溶剂选自选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲基醚。3.根据权利要求1所述一种吡啶-4-硼酸的合成工艺，其特征在于：所述卤硼选自ClB(Ni-Pr2)2、BrB(Ni-Pr2)2、ClB(NMe2)2、BrB(NMe2)2、ClB(C4H9N)2或BrB(C4H9N)2。4.根据权利要求1所述一种吡啶-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：冷延国，张进，申海兵，
申请(专利权)人：沧州普瑞东方科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13