一种治疗疟疾的联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗疟疾的联合用药物，它含有不同规格的单位制剂，用于同时或分别给花青素和喹啉类化合物，以及药学上可接受的载体。本发明专利技术将花青素和喹啉类化合物在本发明专利技术特定配比下使用，可以有效改善喹啉类化合物的耐药性，本发明专利技术联合用药无副作用，安全性高。同时，本发明专利技术联合用药可有效治疗疟疾，效果优于花青素和喹啉类化合物单独使用，说明二者在本发明专利技术特定配比下配合使用具有协同增效的作用，临床应用前景良好。

A combined drug for the treatment of malaria

The invention provides a combined medicine for malaria treatment, which contains different unit preparations, which are applied to anthocyanins and quinoline compounds at the same time or to pharmaceutically acceptable carriers. The anthocyanin and quinoline compounds can be used in the specific ratio of the invention to effectively improve the drug resistance of quinoline compounds. The combined use of the invention has no side effects and high safety. Meanwhile, the combined use of the invention can effectively treat malaria, and its effect is better than that of anthocyanins and quinoline compounds. It shows that the two have synergistic effect in the specific proportion of the invention, and the clinical application prospect is good.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗疟疾的联合用药物
本专利技术属于生物医药
，具体涉及花青素联合喹啉及其相关杂环类化合物，用于制备抗疟疾药物中的应用。
技术介绍
疟疾是致命性最强的寄生虫感染类疾病，全球每年约2.5亿人感染疟疾，主要集中在非洲、东南亚和东地中海地区。疟疾是由四种原生寄生虫(疟原虫属)引起的，即镰状疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫，但四者在地理分布、微观形态、临床表现和耐药选择性等方面各不相同。媒介控制和化学治疗是目前预防和治疗疟疾的主要手段，前者可通过中断疟原虫生命周期及隔离宿主与蚊虫的接触来实现，后者包括杀灭无性寄生虫以及对宿主采用支持疗法以增强其免疫力。随着抗疟药耐药性的逐年增加，目前能有效治疗疟疾的安全药物较少，故研发更具特点的新型抗疟药迫在眉睫。喹啉环结构骨架广泛存在于天然产物及合成药物中，这类化合物包括氯喹、奎宁、阿莫地喹、哌喹、伯氨喹和甲氟喹等及其结构类似物(4-氨基喹啉、4-苯胺基喹啉、8-氨基喹啉、喹诺酮、异喹啉和四氢喹啉、环修饰物等)。喹啉类抗疟药大多作用于寄生虫生命周期中红内期，也有部分作用于肝内期。研究发现，这类药物能够抑制血红素的聚合，并阻止血红素聚合物从食物泡转移到细胞质(为疟原虫色素形成所必需)的处置过程，由此导致对寄生虫具有剧毒作用的游离血红素在寄生虫体内累积，进而杀灭之。临床表明，恶性疟原虫几乎对所有抗疟药都能产生抗药性，其中包括氯喹、奎宁等，伯安喹的抗药虫株较少见，但WHO报道近年来已有增多倾向。一些专门用于抗氯喹疟疾的新药，如哌喹、甲氟喹等在实验诱导下，均可引起抗药虫株产生。花青素(Anthocyanin)，又称花色素、花色苷，属于生物类黄酮物质，是一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素。花青素存在于各种绿色植物的花、果实等各种组织的细胞液中，广泛分布于27个科，72个属的植物中。目前为止，已知的花青素可分为22大类，最常用的为以下六类:天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素。研究证实，花青素具有抗氧化、抗炎作用，抑菌作用，抗衰老、抗癌作用以及对肝脏，对心脑血管和视力的保护作用等生理活性。花青素在体内、外都能清除多种氧自由基，包括超氧阴离子、羟自由基。花青素为多粗酷提取物，独特的苯环分子结构决定了其特殊的药理学活性,花青素具有抑制磷酸化并阻断NF-κB、JNK和ERK等信号传导的生物学活性。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种用于治疗疟疾药物中的联合用药物,所述联合用药物含有第一活性成分花青素和第二活性成分喹啉类化合物。本专利技术联合用药物可以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体，例如，本申请包括所述联合用药物的所有变体形式。本专利技术的目的是提供一种含有第一活性成分花青素和第二活性成分喹啉类化合物的联合用药物在制备抗疟疾药物中的应用。本专利技术的另一目的是提供以含有第一活性成分花青素和第二活性成分喹啉类化合物作为活性成分，用于制备治疗或预防疟疾的药物组合物。上述的药物组合物，其组成含有治疗有效量的第一活性成分花青素和第二活性成分喹啉及其相关杂环类化合物，所述的第一活性成分和第二活性成分在联合用药物当中可以是单独使用，也可以与其他药物配合使用。其中所述药物组合物的单剂量含第一活性成分和第二活性成分在药物组合物中的有效含量为1-95％。本专利技术的联合用药物中的活性成分的实际剂量水平可以进行改变从而获得能够对于具体患者、组合物以及给药模式而言有效达到需要的治疗响应的一定量的活性化合物。选定的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗疾病的严重程度以及待治疗患者的情况和前病史。然而，本领域的技术人员可以从较低的剂量开始给药，该剂量低于达到理想治疗效果所需要的剂量，然后逐渐增加剂量直到获得理想疗效。上述的联合用药物除了包含治疗有效量的第一活性成分和第二活性成分之外，还包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等；填充剂如淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠等；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇等；吸附载体如高岭土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、聚乙二醇等，另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。上述联合用药物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。优选的形式是片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、口服液和注射剂。本专利技术联合用药物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，然后将其制成所需的剂型。本专利技术联合用药物可以用于治疗疟疾,术语“治疗”包括改善疟疾的一或多种症状的治疗，或者延缓此类疾病进程的治疗，例如预防或延缓疟原虫的感染，减少疟原虫增殖数量等；它也包括治愈此类疾病的治疗，使得患者进入正常功能状态和/或将患者维持在正常功能状态或者延长复发时间。因此花青素联合喹啉及其相关杂环类化合物可开发为预防或治疗疟疾的药物，具有很好的应用前景。附图说明图1是氯化花青素和磷酸氯喹联合用药体外抗疟活性测定图1中1组为花青素(浓度分别为0.5,1,2μg/ml)，2组为氯喹组(浓度分别为0.01,0.1,1μg/ml)，3组为联合用药组(其中氯化花青素浓度为1.03μg/ml，氯喹0.1μg/ml)，*P<0.05**P<0.01。图2是氯化花青素和磷酸氯喹联合用药体内抗疟活性测定图2中A为模型组，B为氯化花青素组，C氯喹组，D为联合用药组。图3是氯化花青素和磷酸氯喹联合用药对小鼠生存率的影响图3中A为模型组，B为氯化花青素组，C氯喹组，D为联合用药组。具体实施方式本专利技术公开了一种花青素联合喹啉及其相关杂环类化合物或其盐和药学上可以接受的载体，用于制备抗疟疾药物中的应用，下面结合具体实施例对本专利技术作更进一步的说明，但本专利技术的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
的技术人员在本专利技术揭露的技术范围内，根据本专利技术的技术方案及其专利技术构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本专利技术的保护范围之内。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。实施例1氯化花青素和磷酸氯喹联合用药体外相互作用实验实验材料：氯化花青素(购自上海力鼎生物)；氯喹(购自中国食品药品检定研究所)；RPMI1640培养基(购自Gibco公司)；庆大霉素(购自Sigma公司)；细胞裂解液(购自Sigma公司)；10000XSYBRGreenI试剂(购自Invitrogen公司)实验步骤：抗疟活性可以通过测量疟原虫dsDNA含量来确定(Corey,V.C.,etal.,Abroadanalysisofresistancedevelopmentinthemalariaparasite.NatCommun,2016.7:p.11901.)。在含20μL连续稀释测试样本和氯喹的96孔板的每个孔中加入感染了3D7虫株说明书2/3页4CN106727493A4P.falciparum的红细胞混悬液(100μL，在RPMI1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗疟疾的联合用药物，其特征在于，含有第一活性成分花青素和第二活性成分喹啉类化合物以及任选的药学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.一种治疗疟疾的联合用药物，其特征在于，含有第一活性成分花青素和第二活性成分喹啉类化合物以及任选的药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物为用于治疗疟原虫引起的疾病。3.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述的第一活性成分花青素包括花青素及其盐类形式，包括氯化物、琥珀酸盐等。4.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述第二活性成分为含有喹啉结构骨架的氯喹、奎宁、阿莫地喹、哌喹、伯安喹和甲氯喹等。5.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述第一活性成分和第二活性成分的重量配比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤凯婷，乔志平，单磊，周宝珠，
申请(专利权)人：广东艾时代生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：广东,44