本发明专利技术提供由ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１所示的氨基酸序列中８－１１个连续的氨基酸所组成的部分肽段，其可与ＨＬＡ－Ａ２４抗原结合并被细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＬ）所识别。本发明专利技术还提供编码该肽的多聚核苷酸、以及包含该肽或者该多聚核苷酸的癌疫苗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及HLA-A24结合性癌抗原肽。
技术介绍
已知免疫系统，尤其是T细胞，在清除活体癌(肿瘤)方面发挥重要作用。实际上，已在人肿瘤病灶中观察到对癌细胞表现出细胞毒活性的淋巴细胞浸润(Arch.Surg.，126p200，1990)，并在没有多大困难的情况下从黑色素瘤中分离到识别自体肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)(例如，Immunol.Today，8p385，1987；J.Immunol.，138p989，1987；及Int.J.Cancer，52p52，1992)。此外，通过移植CTL对黑色素瘤的临床治疗结果也表明了T细胞在肿瘤清除方面的重要性(J.Natl.Cancer. Inst.，86p1159，1994)。尽管在很长时间内并不清楚CTL攻击自体肿瘤细胞的靶分子，但近年来随着免疫学与分子生物学的发展，这类分子也逐渐清晰起来。具体而言，已知道CTL通过T细胞受体(TCRs)可识别一种被称作癌抗原肽的肽与主要组织相容性复合物I类抗原(MHC-I类抗原，也称作HLA抗原)的复合物，由此攻击自体肿瘤细胞。癌抗原肽是通过细胞内合成的癌特异性抗原蛋白被细胞内蛋白酶体降解而生成的。这样生成的癌抗原肽结合至内质网中的MHC-I类抗原(HLA抗原)上形成复合物，该复合物转移到细胞表面而作为抗原形式存在。抗原特异的CTL识别以抗原形式存在的复合物，并且通过细胞毒活性或者产生淋巴因子而表现出抗癌作用。伴随这一系列作用的阐述明，有可能通过使用被称为癌疫苗的癌抗原蛋白或者癌抗原肽来增强癌症病人体内癌特异性的CTL，从而来治疗癌症。就癌抗原蛋白而言，T.Boon等人于1991年第一次从人黑色素瘤中鉴定了一种名为MAGE的蛋白(Science，254p1643，1991)。随后，又鉴定了几种其它的主要来自黑色素瘤细胞的癌抗原蛋白。已经鉴定的黑色素瘤抗原的实例有黑色素组织特异性蛋白gp100、MART-1和酪氨酸酶等黑色素体蛋白、以及不仅在黑色素瘤而且在其它多种癌细胞以及正常睾丸细胞上表达的MEGE-相关蛋白、具有癌特异性氨基酸突变的β-联蛋白、还有CDK4。其它已鉴定的不是来自黑色素瘤的癌抗原蛋白包括HER2/neu和p53(变异体)等癌基因产物、CEA及PSA等肿瘤标志物、以及HPV和EBV等病毒蛋白。可以在已发表的综述文章中找到这些物质的详细描述(例如，Immunol.Today，183p267，1997；J.Exp.Med.，18p725，1996；及Curr.Opin.Immunol.，8p628，1996)。Livin已经被鉴定为一个属于凋亡抑制蛋白(IAP)家族的分子(J.Biol.Chem.276p3238，2001)。Livin由280个氨基酸组成，并具有一段称为杆状病毒IAP重复序列(BIR)的约70个氨基酸的独特重复序列。大约在相同时间被鉴定为一种被黑色素瘤大量表达的IAP的ML-IAP(黑色素瘤凋亡抑制蛋白)具有同Livin相同的氨基酸序列(Curr.Biol.10p1359，2000)。已报道从HLA-A*0201阳性黑色素瘤病人转移灶中分离的T细胞，可识别ML-IAP衍生多肽并具有细胞毒性，因此认为livin作为一种癌抗原蛋白是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的靶作用物(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100p3398，2003)。不过，仍未阐明livin是否含有能够与若干HLA抗原中的HLA-A24抗原结合的肽组分。
技术实现思路
本专利技术的目标是提供来源于Livin的HLA-A24结合性癌抗原肽以及该肽作为癌疫苗的应用等。本专利技术人已经对可能在癌症免疫疗法中用作癌疫苗的、来源于livin的抗原肽进行了仔细研究。因此，本专利技术人首次发现了livin含有可与属于若干HLA抗原亚类的HLA-A24抗原结合、并可被CTL所识别的癌抗原肽组分。这个发现使得新型癌疫苗疗法获得进展，由此可在HLA-A24阳性癌症病人中诱导livin特异性CTL。具体而言，本专利技术人发现SEQ ID NO8所示的癌抗原肽同阳性对照相比，表现出非常高的HLA-A24抗原结合活性及更好的CTL诱导活性，适于临床应用。基于这些发现完成了本专利技术。因此，本专利技术包括以下部分。(1)SEQ ID NO1所示的livin氨基酸序列中8-11个连续的氨基酸所组成的肽，其可与HLA-A24抗原结合并被CTL所识别。(2)上述(1)中的肽，其包含SEQ ID NO2-59中任一项所示的氨基酸序列。(3)上述(2)中的肽，其由SEQ ID NO2-59中任一项所示的氨基酸序列所组成。(4)上述(2)中的肽，其包含SEQ ID NO6-9中任一项所示的氨基酸序列。(5)上述(4)中的肽，其由SEQ ID NO6-9中任一项所示的氨基酸序列所组成。(6)上述(4)中的肽，其包含SEQ ID NO8所示的氨基酸序列。(7)上述(6)中的肽，其由SEQ ID NO8所示的氨基酸序列所组成。(8)9-11个氨基酸的肽，其包含SEQ ID NO2-59中任一项所示的氨基酸序列的第二位和/或C-末端氨基酸残基被另一氨基酸残基替代后所得的氨基酸序列，而且可与HLA-A24抗原结合并被CTL所识别。(9)上述(8)中的肽，其由SEQ ID NO2-59中任一项所示的氨基酸序列的第二位和/或C-末端氨基酸残基被另一氨基酸残基所替代后所得的氨基酸序列组成。(10)上述(8)中的肽，其包含SEQ ID NO2-59中任一项所示的氨基酸序列的第二位和/或C-末端氨基酸残基被下述氨基酸残基替代后所得到的氨基酸序列，其中用于替代第二位氨基酸残基的氨基酸选自酪氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸；用于替代C-末端氨基酸残基的氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。(11)上述(10)中的肽，其由SEQ ID NO2-59中任一项所示的氨基酸序列的第二位和/或C-末端氨基酸残基被下述氨基酸残基替代后所得到的氨基酸序列，其中用于替代第二位氨基酸残基的氨基酸选自酪氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸；用于替代C-末端氨基酸残基的氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。(12)上述(10)中的肽，其包含SEQ ID NO6-9中任一项所示的氨基酸序列的第二位和/或C-末端氨基酸残基被另一氨基酸残基替代后所得的氨基酸序列，其中用于替代第二位氨基酸残基的氨基酸选自酪氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸；用于替代C-末端氨基酸残基的氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。(13)上述(12)中的肽，其由SEQ ID NO6-9中任一项所示的氨基酸序列的第二位和/或C-末端氨基酸残基被下述氨基酸残基替代后所得到的氨基酸序列，其中用于替代第二位氨基酸残基的氨基酸选自酪氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸；用于替代C-末端氨基酸残基的氨基酸选自苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。(14)上述(12)中的肽，其包含SEQ ID NO8所示的氨基酸序列中其第二位和/或C-末端氨基酸残基被另一氨基酸残基替代后所得的氨基酸序列，其中用于替代第二位氨基酸残基的氨基酸选自酪氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和色氨酸；用于替代C-末端氨基酸残基的氨基酸选本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肽，其由ＳＥＱＩＤＮＯ：１所示的ｌｉｖｉｎ氨基酸序列中８－１１个连续的氨基酸所组成、可与ＨＬＡ－Ａ２４抗原结合并被ＣＴＬ所识别。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤升志，乌越俊彦，针生宽之，广桥良彦，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，佐藤升志，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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