一种制备恩杂鲁胺的新方法技术

本发明专利技术提供了一种有效制备下式I的恩杂鲁胺的方法。

A new method for preparation of EH

The present invention provides an effective method for preparing the lower I.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种制备恩杂鲁胺的新方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年6月10日提交的美国临时专利申请No.62,173,814的基于美国专利法第35条第119(e)款的优先权，其公开内容通过引用并入本文。关于在联邦政府赞助的研究和开发项下专利技术权利的声明不适用参考“序列表”，表格或计算机程序列表附录提交在一个紧凑的磁盘不适用
技术介绍
本专利技术涉及一种制备化学名为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的新方法，其以如下结构表示：恩杂鲁胺(以销售)用作治疗去势抵抗性前列腺癌的药剂，并于2012年8月31日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准。美国专利No.7,709,517(‘517专利)描述了苯胺1与丙酮氰醇2反应以75％的收率得到化合物3(方案1)。硫脲5是在化合物3与可商购的异硫氰酸酯4反应后生成的。在不进行分离的情况下，硫脲5经历水解条件，在柱纯化(丙酮/DCM(5/95))后得到产率为25％的恩杂鲁胺。由于丙酮氰醇2已被确定为极其危险的化学品，所以该合成方法在工业应用中非常有限。方案1：US7709517B2中公开的制备恩杂鲁胺在PCT公布WO2011106570A1中报道了用于恩杂鲁胺制备的类似方法(方案2)。溴化物6与由CuCl辅助的氨基酸7反应，以76％产率生成化合物8。使用MeI和K2CO3将化合物8转化为其相应的酯9，产率为95％。在高温下加热含有酯9和异硫氰酸酯4的混合物，从IPA重结晶后得到产率82％的恩杂鲁胺。方案2：制备WO2011106570A1中公开的恩杂鲁胺PCT公开WO2011106570A1中也报道了另一种合成途径(方案3)。简而言之，将化合物8与苯胺10偶合，以36％的产率生成化合物11。化合物11在硫光气中加热后产生4％的恩杂鲁胺。方案3：WO2011106570A1中公开的恩杂鲁胺的制备在中国专利申请CN103910679A(方案4)中报道了恩杂鲁胺的简单制备法。在K2CO3存在下使苯胺12与酯13反应，得到化合物9，收率为81-85％(方案4)。在高温下加热含有酯9和异硫氰酸酯4的混合物，从IPA重结晶后以88-90％的收率得到恩杂鲁胺。鉴于上述情况，仍然需要开发用于制备恩杂鲁胺的改进方法。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了制备式I化合物的方法：该方法包括使式II化合物与式III化合物反应以形成式I化合物(恩杂鲁胺)，其中Ra选自OH和NR1R2；其中R1和R2独立地选自H和C1-C8烷基。第二方面，本专利技术提供了制备式I化合物的方法：该方法包括使式IIa化合物与式III化合物反应以形成式I化合物(恩杂鲁胺)，其中R1和R2独立地选自H和C1-C8烷基。第三方面，本专利技术提供了制备式I化合物的方法：所述方法包括：a)使式IIb的化合物与式III化合物反应以制备式I的化合物；和b)分离和纯化步骤a)中得到的式I化合物，其中式I化合物的杂质A的HPLC面积百分比(A％)不超过0.5％。附图的简要说明不适用具体实施方式总括本专利技术在此提供了制备恩杂鲁胺的新颖和温和的方案。本专利技术避免了使用有毒试剂、氰醇和甲基碘，反应温度保持在或低于室温。并且，本专利技术提供了更好的恩杂鲁胺转化产率，而且还减少了杂质A的形成。定义除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链烃基。烷基取代基以及其它烃取代基可以含有指示取代基中碳原子数的数字指示符(即C1-C8是指1至8个碳)，尽管可以省略这样的指示符。除非另外指明，否则本专利技术的烷基含有1至10个碳原子。例如，烷基可以含有1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。如本文所用，术语“反应”和“接触”是指使至少两种不同的物质接触以使它们能够反应的过程。然而，应该理解的是，所得到的反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应或者从可以在反应混合物中生成的一种或多种加入的试剂的中间体来制备。如本文所用，术语“处理”是指使物质与至少一种其他物质接触。如本文所用，术语“溶剂”是指在环境温度和压力下为液体的物质。溶剂的例子包括水，以及有机溶剂例如丙酮、甲苯、二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、苯、氯仿(CHCl3)、乙醚(Et2O)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇或异丙醇(IPAc)和石油醚。有机溶剂混合物包括两种，三种，四种或更多种所述有机溶剂的组合。如本文所用，术语“碱基”是指能够接受质子(即，氢阳离子)以形成碱的共轭酸的分子。碱的实例包括但不限于许尼希碱(即N，N-二异丙基乙胺)、卢剔啶包括2,6-卢剔啶(即2,6-二甲基吡啶，有时也称为卢剔啶)、三乙胺和吡啶。现在将参照以下实施例更具体地描述本专利技术。应该注意的是，下面仅仅为了说明和描述的目的给出本专利技术的优选实施例的以下描述；并不是要详尽无遗或限于所公开的确切形式。提供以下方案作为实施例来说明而不是限制本专利技术。本专利技术的实施例本专利技术提供了制备恩杂鲁胺的新方法(参见式I)。一方面，本专利技术提供了制备式I化合物的方法：该方法包括使式II化合物与式III化合物在足以提供式I化合物的条件下反应，其中Ra选自-OH和-NR1R2；其中R1和R2独立地选自H和C1-C8烷基。通常，使式II化合物与式III化合物反应可以在温和条件下使用化合物III相对于化合物II的过量(摩尔或当量)的化合物III来完成。可以通过常规方法监测反应，并且可以加入额外量的III以促进产生化合物I的完全反应。反应通常在有机溶剂中进行，通常为非质子性的干燥溶剂。合适的溶剂包括但不限于DMSO、甲苯、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、乙腈(MeCN)等，以及它们的混合物。取决于温度、反应物的量和浓度，反应通常在环境温度(20℃至30℃)下进行，但是也可以使用更高温以及更低温。因此，因此，反应可以在例如10℃至90℃、20℃至80℃、25℃至70℃、10℃至50℃、40℃至80℃、50℃至70℃、40℃至60℃、或20℃至30℃的温度下进行。或者，反应可分阶段进行，在0℃至20℃，或10℃至30℃的初始温度下，随后在上述一些范围内升高温度。产物化合物I的分离通常使用标准后处理条件进行，其中产物混合物在有机溶剂混合物和含水溶剂混合物之间分配，产物从含水部分分离并在除去有机溶剂或溶剂混合物后分离。另一方面，本专利技术提供了制备式I化合物的方法：该方法包括使式IIa化合物与式III化合物在足以形成式I化合物的条件下反应：其中R1和R2独立地选自H和C1-C8烷基。在一些实施方案中，R1是H并且R2是乙基。在一些实施方案中，反应在有机溶剂中进行。在一些实施例中，有机溶剂选自DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO、DMAc和MeCN。在一些实施例中，有机溶剂是MeCN。在一些实施方案中，反本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式I化合物的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.10 US 62/173,8141.一种制备式I化合物的方法：所述方法包括使式IIa化合物：其中R1和R2独立地选自H和C1-C8烷基与式III化合物反应；以形成所述式I化合物。2.根据权利要求1的方法，其中R1是H，R2是乙基。3.根据权利要求1的方法，其中使式IIa化合物与式III化合物反应在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。4.根据权利要求3的方法，其中有机溶剂或有机溶剂混合物选自DMSO/甲苯、DMSO/IPAc、DMSO、DMAc和MeCN。5.根据权利要求4的方法，其中有机溶剂是MeCN。6.根据权利要求1的方法，使式IIa化合物与式III化合物反应在高于50℃的温度下在有机溶剂或有机溶剂混合物中进行。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机溶剂或有机溶剂混合物处于约60-70℃的温度下。8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过使式IIb化合物与式HNR1R2的胺反应形成所述式IIa化合物，9.根据权利要求8的方法，其中胺是伯胺。10.根据权利要求9的方法，其中伯胺是乙胺。11.一种制备式I化合物的方法，所述方法包括：a)使式IIb化合物与式III化合物反应以制备所述式I化合物，和b)分离和纯化步骤a)中得到的式I化合物，其中式I化合物包含按HPLC面积百分比(A％)不超过0.5％的杂质A，12.根据权利要求11的方法，其中所述反应在低于30℃的温度下进行。13.根据权利要求12的方法，其中所述反应在约10℃的温度下进行。14.根据权利要求11的方法，其中所述反应是用碱进行的。15.根据权利要求14的方法，其中碱是NaOH。16.根据权利要求11的方法，其中所述反应在有机...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖苑秀，郭俊徹，施雯莉，陈尚鸿，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71